БПВ – беспрогрессивная выживаемость

БРВ – безрецидивная выживаемость

БСВ – бессобытийная выживаемость

БЦЖ – бацилла Кальметта–Герена

в/в – внутривенно

ВБМ – выживаемость без метастазов

ВБП – выживаемость без прогрессирования

ВМП – верхние мочевыводящие пути

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИМП – инфекция мочевых путей

Гр – Грей

ДИ – доверительный интервал

ДЛТ – дистанционная лучевая терапия

ЗНО – злокачественное новообразование

ИТ – иммунотерапия

ИХТ – иммуно-химиотерапия

КИ – клиническое исследование

КТ – компьютерная томография

ЛТ – лучевая терапия

ЛУ – лимфатический узел

ЛФК – лечебная физическая культура

МИРМП – мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

МКА – моноклональные антитела (код АТХ-классификации: L01XС)

МКБ-10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра

МП – мочевой пузырь

мпМРТ – мультипараметрическая магнитно-резонансная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

НМИРМП – немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

НОС – наследственный онкологический синдром

НЯ – нежелательное явление

ОВ – общая выживаемость

ОР – отношение рисков

ПО – полный ответ

ПСА – простат-специфический антиген

ПХТ – полихимиотерапия

ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

ЦИ – цитологическое исследование

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (группа колониестимулирующих факторов согласно анатомо-терапевтическо-химической классификации)

РМП – рак мочевого пузыря

РОД – разовая очаговая доза

РЦЭ – радикальная цистэктомия

СВ – специфическая выживаемость

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СОД – суммарная очаговая доза

США – Соединенные Штаты Америки

ТУР – трансуретральная резекция мочевого пузыря

УД – уровень доказательности

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФД – флюоресцентная диагностика

ХТ – химиотерапия

ТЛАЭ – тазовая лимфаденэктомия

ТМТ – тримодальная терапия

ХБП – хроническая болезнь почек

ХЛТ – химио-лучевая терапия

ЦИ – цитологическое исследование

ЦЭ – цистэктомия

ЧОО – частота объективного ответа

ШРМ – шкала реабилитационной марштуризации

ЭД – эректильная дисфункция

AUC – area under curve – площадь под фармакологической кривой; расчет дозы карбоплатина по площади под фармакологической кривой производится по формуле Calvert (1989): доза карбоплатина = AUC × (клиренс креатинина + 25)

BTA – bladder tumor antigen (антиген рака мочевого пузыря)

CDK-EP – коллаборация по эпидемиологи хронической болезни почек (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)

CIS – карцинома in situ

CPS – комбинированная шкала оценки экспрессии PD-L1 (combined positive score)

ECOG – Восточная объединенная онкологическая группа (Eastern cooperative Oncology Group)

FGFR – рецептор фактора роста фибробластов

HG – высокая степень злокачественности (high grade)

IC – шкала оценки экспрессии PD-L1 на иммунокомпетентных клетках (immune competent)

IGRT – лучевая терапия под контролем визуализации (Image Guide Radiation Therapy)

IMRT – лучевая терапия с модуляцией интенсивности (Intensity Modulated Radiation Therapy)

iRECIST – Immune-Related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (критерии ответа солидных опухолей на иммунотерапию)

LG – низкая степень злокачественности (low grade)

MMR – система репарации неспаренных нуклеотидов (mismatch repair deficiency)

NYHA – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (New-York Cardiology Association)

PD-1 – белок программируемой смерти лимфоцитов

PD-L1 – лиганд 1 белка программируемой смерти лимфоцитов

PUNLMP – papillary urothelial neoplasm of low malignant (папиллярная неоплазия уротелия с низким злокачественным потенциалом)

RECIST – response evaluation criteria in solid tumours (критерии ответа солидных опухолей на терапию)

RTOG – Группа лучевой терапии в онкологии (Radiation Therapy Oncology Group)

UBC – urinary bladder cancer (рак мочевого пузыря)

VMAT – лучевая терапия с модуляцией интенсивности в ротационном варианте (Volume Modulated Arc Therapy)

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label, офф-лейбл)

Адъювантная химиотерапия – вид химиотерапии, проводимый после полного удаления первичной опухоли для устранения возможных метастазов.

БЦЖ-терапия – иммунотерапия неактивными бактериями туберкулеза, которую проводят в послеоперационном периоде с целью снизить возможность развития рецидива рака мочевого пузыря с использованием вакцины для иммунотерапии рака мочевого пузыря**.

Второй этап реабилитации – реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.

Неоадъювантная химиотерапия – вид химиотерапии, проводимый непосредственно перед хирургическим удалением первичной опухоли для улучшения результатов операции или лучевой терапии и для предотвращения образования метастазов.

Операция типа Брикера – операция по отведению мочи в выделенный участок подвздошной кишки – создание уростомы или илеального кондуита.

Ортотопическая пластика мочевого пузыря – операция по отведению мочи через мочеиспускательный канал, которая включает использование различных вариантов гастроинтестинальных резервуаров, соединённых с мочеиспускательным каналом; ортотопическое отведение мочи (неоцистис, ортотопическая замена мочевого пузыря).

Первый этап реабилитации – реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

Предреабилитация (prehabilitation) – реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

Третий этап реабилитации – реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителя-дефектолога), оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторно-курортных организаций).

Трехстаканная проба мочи – анализ трех порций мочи, полученных при однократном мочеиспускании, который позволяет установить локализацию патологического процесса, вызвавшего повышение количества лейкоцитов и/или эритроцитов в моче.

Трансуретральная резекция мочевого пузыря – эндоскопическая операция, которая выполняется с целью удаления новообразования/инородного тела мочевого пузыря с последующим микроскопическим исследованием полученной ткани.

Уретерокутанеостомия – хирургическая операция по созданию наружного свища мочеточника путем выведения дистального отдела мочеточника в рану и подшивания его слизистой оболочки к коже.

Уретроцистоскопия – эндоскопическое вмешательство, которое применяется для визуальной оценки состояния просвета мочеиспускательного канала и мочевого пузыря, уточнения наличия в нем патологических образований, а также одновременного проведения эндоскопических вмешательств.

Уровни достоверности доказательств – отражают степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинской технологии является истинным. Согласно эпидемиологическим принципам, достоверность доказательств определяется по трем основным критериям: качественной, количественной характеристикам и согласованности доказательств.

Уровни убедительности рекомендаций – в отличие от уровней достоверности доказательств, отражают не только степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства, но и степень уверенности в том, что следование рекомендациям принесет в конкретной ситуации больше пользы, чем негативных последствий.

Флюоресцентное исследование – цистоскопия (введение в мочевой пузырь тонкой металлической трубочки с видеокамерой и освещением), которая выполняется с использованием фиолетового света после внутрипузырного введения специального препарата, который проникает в опухолевые клетки и светится ярким цветом. 

Состав рабочей группы, методология и справочные материалы, использованные при разработке и пересмотре клинических рекомендаций, отражены в Приложении А3.1.

Критерии установления диагноза/состояния:

1. Жалобы и анамнез.

2. Результаты физикального обследования.

3. Результаты лабораторных исследований.

4. Результаты инструментального обследования.

5. Результаты эндоскопического исследования.

6. Результаты морфологических методов диагностики (патолого-анатомического исследования измененной ткани мочевого пузыря и/или цитологического исследования мочи на опухолевые (атипичные) клетки).

Жалобы пациента, анамнез заболевания, результаты физикального обследования и лабораторных тестов позволяют заподозрить РМП.

Обнаружение опухоли мочевого пузыря методом ультразвукового исследования (УЗИ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) является показанием для дальнейшего обследования и не является основанием для установки окончательного диагноза.

Визуализация опухоли при цистоскопии позволяет обоснованно предположить диагноз РМП. Во время цистоскопии по показаниям выполняется биопсия стенки мочевого пузыря. Отсутствие визуально определяемой опухоли не исключает наличие плоского очага уротелиальной карциномы (carcinoma in situ) у пациентов с наличием опухолевых клеток в моче или промывных водах, выявленных при цитологическом исследовании.

При наличии технической возможности выполнения биопсии опухоли, подозрительной в отношении РМП, верификация диагноза должна быть осуществлена гистологическим методом. При технической невозможности выполнения биопсии опухоли или риске развития жизнеугрожающих неконтролируемых осложнений биопсии опухоли допустима верификация диагноза цитологическим методом.

Патолого-анатомическое исследование биопсийного материала не используется для стадирования опухолевого процесса. Патолого-анатомическое исследование материала, полученного при трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря может позволить оценить инвазию опухоли в собственную пластинку слизистой и детрузор. Патолого-анатомическое исследование материала, полученного при радикальной цистэктомии (РЦЭ) – метод оценки категорий рТ и pN.

Радиологическое обследование позволяет провести оценку категорий сT, cN и М.

Выбор метода лечения уротелиального рака, прежде всего, определяется наличием метастазов, глубиной инвазии первичной опухоли, степенью ее дифференцировки и сопутствующей CIS. Важными факторами, влияющими на лечебную тактику, являются локализация и количество опухолевых очагов. При индивидуальном выборе метода лечения больных уротелиальным раком также принимаются во внимание функциональная сохранность пораженного участка мочевыводящих путей, коморбидный фон и ожидаемая продолжительность жизни.

Клинически уротелиальный рак можно разделить на 3 категории, которые принципиально различаются по прогнозу, видам и целями лечения. К первой категории относятся немышечно-инвазивные опухоли, лечение которых направлено на радикальное удаление новообразования, снижение риска рецидива и предотвращение опухолевой прогрессии в мышечно-инвазивный уротелиальный рак.

Вторая группа включает мышечно-инвазивные уротелиальные карциномы. Целью их лечения является радикальное удаление опухоли, снижение риска метастазирования и поддержание качества жизни за счет сохранения пораженного органа. Органосохраняющее лечение возможно только в случаях, когда это не приведет к снижению выживаемости. В зависимости от индивидуального риска диссеминации мышечно-инвазивного уротелиального рака принимается решение о необходимости назначения системной противоопухолевой терапии.

К третьей группе уротелиальных раков относятся неоперабельные местно-распространенные и диссеминированные формы заболевания. Целью лечения этой категории больных является увеличение продолжительности и сохранение качества жизни за счет последовательного применения противоопухолевых препаратов различного механизма действия и их комбинаций.

3.1 Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря Tis-T1N0M0

Стандартным подходом к лечению немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) является трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря с последующей внутрипузырной терапией, режим которой определяется индивидуально. Альтернатива – ранняя радикальная цистэктомия (РЦЭ). Алгоритм лечения пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (Tis-T1N0M0) представлен на рис.1 Приложения Б1.

3.1.1 Трансуретральная резекция

• Рекомендуется с лечебно-диагностической целью пациентам с НМИРМП выполнять ТУР мочевого пузыря с опухолью [89, 90, 91, 92, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 122, 123, 124, 125].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: ТУР мочевого пузыря включает бимануальную пальпацию мочевого пузыря под наркозом, осмотр уретры и мочевого пузыря, резекцию опухоли en block или фракционно (экзофитная часть опухоли, подлежащая стенка мочевого пузыря и края области резекции). Показана биопсия всех участков измененного уротелия. Биопсия нормальной слизистой (рандомная биопсия) по схеме - треугольник Льето, купол мочевого пузыря, правая, левая, передняя и задняя стенки мочевого пузыря - требуется:

• при положительных результатах цитологического исследования мочи и отсутствии визуализируемой при цистоскопии опухоли;

• при опухолях HG/G3 в анамнезе;

• при непапиллярных опухолях мочевого пузыря [99, 100, 101, 102, 103, 104].

Биопсия простатического уретры у мужчин выполняется из аномальных областей и из преколликулярной области между 5 и 7 часами условного циферблата:

• при опухоли шейки мочевого пузыря;

• при CIS;

• при положительных результатах цитологического исследования мочи и отсутствии опухоли, виузализируемой при цистоскопии в мочевом пузыре;

• при изменениях простатического отдела уретры [101, 102].

Контроль качества ТУР мочевого пузыря в режиме узкоспектрального изображения или флуоресцентный контроль с фотосенсибилизирующим средством аминолевулиновой кислотой снижают количество неудаленных опухолей [89, 90, 92]. Во время ТУР мочевого пузыря следует стремиться избегать коагуляции тканей для улучшения условий выполнения патогистологического исследования.

Протокол операции должен отражать локализацию, вид, размер, количество опухоли, этапы процедуры, степень и полноту резекции.

Полученные препараты направляются морфологу в отдельно маркированных контейнерах.

Трансуретральная коагуляция (ТУК)/ лазерная вапоризация небольших папиллярных опухолей может использоваться только у пациентов с опухолями TaG1/LG в анамнезе [122, 123, 124, 125].

Наиболее распространенными осложнениями ТУР МП являются:

• кровотечения (интраоперационные и послеоперационные), иногда требующие открытого хирургического вмешательства;

• перфорация стенки мочевого пузыря (внутрибрюшинная перфорация требует лапаротомии или лапароскопии, дренирования брюшной полости, ушивания дефекта стенки мочевого пузыря) [122, 123, 124, 125].

• Рекомендуется через 2-6 недель после первичной ТУР мочевого пузыря выполнять повторную ТУР мочевого пузыря пациентам с НМИРМП в следующих случаях:

• после неполного удаления всех опухолей при первичной ТУР мочевого пузыря;

• при сомнении в полном удалении всех опухолей при первичной ТУР мочевого пузыря;

• при отсутствии мышцы детрузора в препарате, полученном при первичной ТУР мочевого пузыря, за исключением папиллярной уротелиальной карциномы TaLG без CIS;

• при уротелиальной карциноме Т1 в препарате, полученном при первичной ТУР мочевого пузыря;

• при уротелиальной карциноме HG (G3) в препарате, полученном при первичной ТУР мочевого пузыря;

• при CIS [117, 118, 119, 120, 121].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: повторная ТУР мочевого пузыря позволяет выявить резидуальные опухоли и мышечно-инвазивные опухоли, расцененные как НМИРМП при первичной ТУР мочевого пузыря. Повторная ТУР позволяет увеличить безрецидивную выживаемость пациентов [117, 118, 119, 120, 121].

3.1.2 Тактика ведения пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после трансуретральной резекции

Для снижения риска рецидива и опухолевой прогрессии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря используется адъювантная внутрипузырная терапия. Показания и режимы к внутрипузырной терапии определяются в зависимости от стадии заболевания, градации опухоли и группы риска.

3.1.2.1 Однократная немедленная внутрипузырная инстилляция химиопрепарата

• Рекомендуется с целью снижения риска местного рецидива однократное внутрипузырное введение противоопухолевого препарата (доксорубицина** 30–40 мг в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида** или #гемцитабина** 2000 мг в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида** или митомицина** в дозе 40 мг в 40 мл 0,9 % раствора натрия хлорида**; время экспозиции для всех препаратов – 1 час) в течение 24 часов (оптимально — в течение 6 часов) после ТУР мочевого пузыря пациентам с первичными и рецидивными папиллярными опухолями, визуально соответствующие картине уротелиального НМИРМП (Приложение А3.2.1) [210, 211, 212, 213, 214, 215, 216].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: немедленная внутрипузырная ХТ снижает частоту рецидивов в отдельных подгруппах пациентов. Систематический обзор и метаанализ 13 рандомизированных исследований продемонстрировали снижение риска рецидива на 35 % (ОР 0,65; 95 % ДИ, 0,58–0,74; P < 0,001) и снижение частоты рецидивов за 5 лет с 58,8 % до 44,8 % при выполнении ТУР с немедленной внутрипузырной ХТ по сравнению с ТУР. Инстилляция не уменьшала частоту рецидивов у пациентов, ранее имевших рецидивы с частотой более одного рака в год, или с суммой баллов по шкале рецидивов EORTC ≥ 5. Немедленная инстилляция химиопрепарата также не увеличивала время до прогрессирования и смерти от рака мочевого пузыря [210].

3.1.2.2 Адъювантная внутрипузырная терапия

• Рекомендуется для определения тактики ведения пациентов с НМИРМП после ТУР мочевого пузыря оценивать группу риска (таблица 2) [349].

Таблица 2. Стратификация больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря по группам риска.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется проводить динамическое наблюдение за пациентами с НМИРМП группы низкого риска после ТУР мочевого пузыря. Назначение адъювантной внутрипузырной терапии не требуется [279, 280, 281].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: у пациентов группы низкого риска при наблюдении в течение 5 лет частота местных рецидивов составляет 37 %, частота опухолевой прогрессии с развитием мышечно-инвазвиного рака мочевого пузыря (МИРМП) - 1,7 %, 10-летняя смертность от прогрессирования - 4,3 %. Наблюдение после лечения направлено на раннюю диагностику рецидива [279, 280, 281].

• Рекомендуется пациентам с НМИРМП групп промежуточного и высокого риска проведение адъювантной внутрипузырной терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** после ТУР мочевого пузыря (Приложение А3.2.1) [199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 217, 218].

  • Первые инстилляции проводятся через 3–4 нед. после ТУР мочевого пузыря.

  • 100 мг вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** разводятся в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида** и вводятся через уретральный катетер в мочевой пузырь; при неудовлетворительной переносимости доза для однократного введения может быть снижена до 50 мг.

  • Экспозиция препарата в мочевом пузыре — 2 часа.

  • Всем пациентам проводится индукционный курс лечения, включающий 6 еженедельных инстилляций, с последующим переходом на поддерживающую терапию при отсутствии местного рецидива папиллярной опухоли HG (G3) или персистирующей CIS при первом контроле эффекта.

  • Пациентам группы промежуточного риска поддерживающая терапия проводится в режиме: ежемесячно в течение 12 мес. или 3 еженедельных введения препарата на 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36-м месяцах ИЛИ ежемесячно в течение 36 мес.

  • Пациентам группы высокого риска рецидива поддерживающая терапия проводится в режиме: 3 еженедельных введения препарата на 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36-м месяцах ИЛИ ежемесячно в течение 36 мес.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов группы промежуточного риска 5-летняя частота рецидивов и опухолевой прогрессии составляют 65 % и 8 %, соответственно; 10-летняя летальность от рака мочевого пузыря - 12,8 %. У пациентов группы высокого риска данные показатели достигают 84 %, 55 % и 36,1 %, соответственно. В нескольких метаанализах продемонстрировано, что БЦЖ-терапия после ТУР мочевого пузыря превосходит только ТУР или ТУР с адъювантной внутрипузырной ХТ в отношении частоты рецидивов опухолей Ta и T1 высокой степени злокачественности [217, 218], а также уменьшает риск опухолевой прогрессии [202, 205].

• Не рекомендуется проведение внутрипузырной терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** в следующих случаях: 

  o Активная форма туберкулеза.

  o Перенесенный туберкулез.

  o Положительный тест на латентную туберкулезную инфекцию (внутрикожная проба с туберкулином и/или аллергеном туберкулезным рекомбинантным для диагностики туберкулезной инфекции и/или гамма-интерфероновый тест на туберкулезную инфекцию).

  o Врожденный или приобретенный иммунодефицит в результате сопутствующих заболеваний (например, синдром приобретенного иммунодефицита, лейкемия, лимфома), лечения онкологических заболеваний (например, терапии цитостатиками, проведения лучевой терапии) или проведения иммуносупрессивной терапии (например, глюкокортикостероидами).

  o Клинически значимые анатомические изменения мочевого пузыря и/или нарушения мочеиспускания, не позволяющие проводить БЦЖ-терапию в запланированном режиме (например, малая емкость мочевого пузыря) и/или не позволяющие полностью эвакуировать препарат из мочевого пузыря (наличие остаточной мочи).

  o Облучение мочевого пузыря в анамнезе.

  o Беременность и период грудного вскармливания [199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 209, 217, 218].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: частота БЦЖ-инфекций после БЦЖ-терапии составляет 1 %. Использование живой ослабленной вакцины у пациентов с туберкулезной инфекцией и/или иммунодефицитом любой этиологии сопряжено с повышением риска развития БЦЖ-инфекции или прогрессирования туберкулезной инфекции. У беременных и кормящих женщин безопасность вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** не изучена [199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 209, 217, 218].

• Не рекомендуется выполнение внутрипузырной инстилляции вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** в следующих случаях [204, 205]:

  o в течение первых 2 недель после ТУР мочевого пузыря;

  o пациентам с макрогематурией;

  o после травматичной катетеризации;

  o пациентам с наличием симптомов инфекции мочевого пузыря;

  o пациентам с выраженной дизурией.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: наличие лейкоцитурии или асимптоматической бактериурии не является противопоказанием для проведения БЦЖ-терапии, в этих случаях нет необходимости в проведении антибиотикопрофилактики [204, 205].  

• Не рекомендуется продолжение внутрипузырной инстилляции вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** при наличии любого из признаков неэффективности данного вида лечения:

  • Появление мышечно-инвазивной карциномы.

  • БЦЖ-рефрактерность:

  o выявление опухоли T1HG к 3-му месяцу лечения;

  o выявление опухоли TaHG к 3-му месяцу лечения и/или 6-му месяцу после реиндукции или 1 курса поддерживающей терапии;

  o выявление CIS (без папиллярной опухоли) к 3-му месяцу лечения и сохранение ее к 6 месяцу после реиндукции или 1 курса поддерживающей терапии. При выявлении CIS на 3-м месяце лечения дополнительное введение БЦЖ может обеспечить полный ответ (ПО) более чем в 50 % случаев;

  o появление опухоли HG в процессе поддерживающей терапии БЦЖ.

  • БЦЖ-рецидивирующая опухоль: рецидив опухоли HG после завершения БЦЖ терапии независимо от первоначального ответа.

  • Опухоль, не ответившая на БЦЖ: БЦЖ-рефрактерность или рецидив T1–Ta / HG в течение 6 месяцев после завершения лечения БЦЖ или развитие CIS в течение 12 месяцев после завершения адекватной терапии БЦЖ.

  • Непереносимость БЦЖ [199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 209, 217, 218].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется тщательный мониторинг состояния, диагностический поиск и коррекция нежелательных явлений, потенциально связанных с лечением пациентов с НМИРМП групп промежуточного и высокого риска, получающих адъювантную внутрипузырную терапию вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** после ТУР мочевого пузыря [209].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: алгоритм действий при развитии местных осложнений представлен в таблице 3 [209].

Таблица 3. Алгоритм действий при развитии местных осложнений терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ**.

Алгоритм действий при развитии системных осложнений представлен в таблице 4 [209].

Таблица 4. Алгоритм действий при развитии системных осложнений терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ**.

• Рекомендуется пациентам с НМИРМП групп промежуточного и высокого риска с противопоказаниями или отказом от адъювантной внутрипузырной терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** после ТУР мочевого пузыря назначение индукционной адъювантной внутрипузырной ХТ одним из препаратов: 

  o #Гемцитабин** 2000 мг в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида** [501, 502];

  o Доксорубицин** 30–40 мг в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида** [216];

  o Митомицин 40 мг в 50 мл раствора 0,9 % раствора натрия хлорида** [340].

Время экспозиции для всех препаратов – 1 час; проводится 6 еженедельных циклов (Приложение А3.2.1) [212, 213, 214, 215, 216, 217, 240].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: в нескольких РКИ и метаанализах продемонстрировано, что индукционная внутрипузырная ХТ снижает риск местных рецидивов НМИРМП по сравнению с наблюдением после ТУР мочевого пузыря. Поддерживающая внутрипузырная ХТ не имеет доказанной эффективности и не рекомендована к использованию. Проведение более 2 курсов индукционной ХТ нецелесообразно [211, 212, 213, 214, 215, 216].

При отсутствии противопоказаний или отказа от БЦЖ-терапии предпочтение должно отдаваться БЦЖ-терапии, обеспечивающей клинические преимущества по сравнению с ХТ [202, 204, 217, 218].

3.1.3 Радикальная цистэктомия

Клиническим преимуществом РЦЭ при НМИРМП являются высокие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости, достигающей 80 %. Недостатки метода включают операционные осложнения, утрату органа и связанное с этим ухудшение качества жизни [137, 138, 139, 140, 143, 144, 145, 146].

При НМИРМП выделяют раннюю радикальную цистэктомию (РЦЭ), выполняемую сразу после установления диагноза, и отсроченную РЦЭ, которая производится при наличии признаков неэффективности ТУР мочевого пузыря с адъювантной терапией. Систематический обзор литературы, основанный на 9-ти ретроспективных и 1-м проспективном нерандомизированном КИ показал преимущества ранней РЦЭ в отношении снижения частоты категории pN+ и увеличения СВ [341].

• Рекомендуется выполнение ранней РЦЭ пациентам с НМИРМП группы высочайшего риска [341].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: при отказе пациента от ранней РЦЭ пациентам группы высочайшего риска показана ТУР мочевого пузыря и адъювантная БЦЖ-терапия в течение 36 мес. [127, 128].

3.1.4 Тактика ведения пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и любыми признаками неэффективности БЦЖ-терапии кроме опухолевой прогрессии

В данном разделе приведены рекомендации по лечению пациентов с любыми признаками неэффективности БЦЖ, кроме развития опухолевой прогрессии (рефрактерность, рецидив, отсутствие ответа и непереносимость БЦЖ-терапии). Лечение пациентов с опухолевой прогрессией в МИРМП и/или диссеминацией опухолевого процесса проводится согласно рекомендациям, приведенным в разделах 3.2 и 3.3.

Методом выбора для лечения НМИРМП у пациентов с признаками неэффективности БЦЖ-терапии является РЦЭ [127, 128, 341]. Альтернатива РЦЭ – продолжение БЦЖ-терапии при БЦЖ-рефрактерной CIS [127, 128], системная иммунотерапия пембролизумабом [320, 344, 345], внутрипузырная моно- и полихимиотерапия. В некоторых исследованиях продемонстрирована многообещающая эффективность фотодинамической терапии с фотосенсибилизурующим средством (аминолевулиновая кислота) [271], дистанционной лучевой терапии и тримодальной терапии (ТУР мочевого пузыря с последующей химиолучевой терапией) [346].

• Рекомендуется выполнение отсроченной РЦЭ пациентам с НМИРМП с признаками неэффективности адъювантной БЦЖ-терапии после ТУР мочевого пузыря. РЦЭ является методом выбора в лечении данной категории пациентов [127, 341, 342].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: отсрочка выполнения РЦЭ может привести к снижению показателей выживаемости [143, 144, 145, 146, 341, 342].

• Рекомендуется пациентам с персистирующей CIS после завершения индукционного курса адъювантной терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ**, имеющим противопоказания к РЦЭ или отказавшимся от нее, продолжение адъювантной БЦЖ-терапии до 6 месяцев, начиная от старта внутрипузырных инстилляций [343].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: проведение поддерживающей БЦЖ-терапии позволяет добиться полного ответа у 50 % пациентов с CIS, персистирующей к 3-му месяцу адъювантного лечения [343].

• Рекомендуется проведение иммунотерапии пембролизумабом** 200 мг 1 раз в 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель в/в капельно в течение 24 месяцев или до прогрессирования пациентам с неэффективностью БЦЖ при CIS мочевого пузыря с или без папиллярных опухолей мочевого пузыря, имеющим противопоказания или отказавшимся от РЦЭ [320, 336, 344].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется проведение иммунотерапии #пембролизумабом** 200 мг 1 раз в 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель в/в капельно в течение 24 месяцев или до прогрессирования пациентам с неэффективностью БЦЖ при папиллярных опухолях мочевого пузыря Ta-T1HG без CIS, имеющим противопоказания или отказавшимся от РЦЭ [320, 336, 344].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при медиане наблюдения 36,4 месяца пембролизумаб** при БЦЖ-резистентной CIS с или без папиллярной опухоли обеспечивает частота ПО 39 % при медиане его длительности 16,2 месяца [320]. При БЦЖ-рефрактерной уротелиальной папиллярной карциноме Ta-T1HG пембролизумаб** обеспечивает медиану выживаемости без уротелиального рака HG 7,7 месяца, без любого уротелиального рака – 6,0 месяцев, без увеличения градации, стадии или смерти – 44,5 месяца, без инвазии – 46,2 месяца, 1-летнюю общую выживаемость (ОВ) - 96,2 % [344]. Профиль безопасности иммунотерапии удовлетворительный, частота тяжелых нежелательных явлений – 13-14 % [320, 344].

• Рекомендуется пациентам с НМИРМП и признаками неэффективности БЦЖ, имеющим противопоказания к РЦЭ и иммунотерапии пембролизумабом или отказавшимся от них, проведение внутрипузырной полихимиотерапии по схеме:

  o #гемцитабин** 1000 мг в 50 мл физиологического раствора, вводить внутрипузырно, время экспозиции – 90 мин., опорожнить мочевой пузырь;

  o #доцетаксел** 40 мг в 50 мл физиологического раствора, вводить внутрипузырно тотчас после эвакуации р-ра гемцитабина, время экспозиции – 90 мин. 

Инстилляции выполнять еженедельно, в течение 6 недель, далее - ежемесячно в течение 2 лет [347, 348].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при использовании внутрипузырной полихимиотерапии #гемцитабином** и #доцетакселом** у пациентов с НМИРМП и признаками неэффективности БЦЖ при медиане наблюдения 9 месяцев рецидив зарегистрирован в 27 % случаев, РЦЭ потребовалась в 6,7 % наблюдений. Однолетняя выживаемость без уротелиальной карциномы составила 73 %, 1-летняя выживаемость без уротелиальной карциномы HG - 79 %, 1-летняя выживаемость без опухолевой прогрессии - 95 %. Частота нежелательных явлений (НЯ) - 45 %, включая НЯ 3-4 степеней тяжести в 8,7 % случаев [348].

3.2 Лечение операбельного мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря T2-T4aN0-1M0

Стандартный подход к лечению МИРМП T2-T4aN0-1M0 — РЦЭ с периоперационной системной противоопухолевой терапией [358]. В качестве периоперационной терапии доказана эффективность таких подходов, как неоадъювантная иммунохимиотерапия (ИХТ) с адъювантной иммунотерапией [350], неоадъювантная цисплатин-содержащая ХТ [354, 355] с или без адъювантной иммунотерапии (ИТ) [302], адъювантная цисплатин-содержащая ХТ [357].

Периоперационная ИХТ (неоадъювантная терапия в режиме дурвалумаб** + GC (гемцитабин** с цисплатином**) c последующей РЦЭ и адъювантная монотерапия дурвалумабом**) увеличивает ОВ по сравнению с неоадъювантной ХТ в режиме GC у пациентов МИРМП [350].

Неоадъювантная ХТ в режиме ddMVAC (метотрексат**, винбластин**, доксорубицин**, #цисплатин** с уплотненной дозой и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором) обеспечивает преимущество ОВ по сравнению с неоадъювантной ХТ в режиме GC, но связана с большей частотой тяжелых НЯ [354]. Режимы, основанные на карбоплатине**, не увеличивают ОВ, но связаны с развитием НЯ [355].

Адъювантная ИТ ниволумабом** обеспечивала преимущество выживаемости по сравнению с наблюдением после РЦЭ у пациентов с высоким риском рецидива, при этом наибольший клинический выигрыш получали пациенты с гиперэкспрессией PD-L1 [302].

Адъювантная полихимиотерапия, основанная на цисплатине**, обеспечивает небольшое увеличение ОВ по сравнению с наблюдением за пациентами, подвергнутыми РЦЭ без неоадъювантной ХТ [357]. Сравнения адъювантной ИТ и ХТ с РКИ не проводилось.

Выбор метода периоперационной терапии определяется распространенностью опухолевого процесса, наличием противопоказаний к цисплатину** и ИТ, а также предпочтениями врача и пациента.

Альтернативой РЦЭ с периоперационной терапией у тщательно отобранных пациентов с cолитарными небольшими опухолями подвижной стенки мочевого пузыря T2N0M0 является тримодальная терапия, обеспечивающая сопоставимые онкологические результаты [318].

Альтернативным методом лечения МИРМП у пациентов с множественными, массивными опухолями T2N0M0, а также уротелиальной карциномой T3a-T4aN0-N1M0 является ЛТ с или без радиомодифицирующей ХТ. ЛТ у данной категории пациентов уступает РЦЭ в отношении ОВ [33].

У пациентов с противопоказаниями или отказом от радикального локального лечения используется самостоятельная системная противоопухолевая терапия согласно рекомендациям, приведенным в разделе 3.3.

Алгоритмы лечения пациентов с резектабельным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря T2-4aN0-N1M0 представлены на рис.2 и рис.3 Приложения Б1.

3.2.1 РЦЭ с периоперационной терапией

3.2.1.1 Периоперационная терапия

• C целью определения тактики лечения пациентов с МИРМП Т2-T4aN0-N1M0, являющихся кандидатами для РЦЭ, рекомендуется проведение оценки состояния для выявления противопоказаний к ХТ, основанной на цисплатине**, по следующим критериям:

o статус ECOG > 1;

o скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤ 60 мл/мин./1,73 м² по формуле CDK-EP;

o снижение слуха ≥ 2 степени;

o периферическая нейропатия ≥ 2 степени;

o сердечная недостаточность класса III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [351].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: по мнению консенсуса экспертов по лечению рака мочевого пузыря, противопоказанием к назначению цисплатина** является наличие не менее одного из следующих критериев: соматический статус ECOG > 1; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤ 60 мл/мин./1,73 м²; снижение слуха ≥ 2 степени; периферическая нейропатия ≥ 2 степени или сердечная недостаточность класса III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [351]. Около 50 % больных уротелиальным раком имеет противопоказания к назначению ХТ на основе цисплатина** [352]. Наиболее частой причиной ограничений использования цисплатина** у данной категории больных является снижение почечной функции. Основными причинами этому служат нарушение оттока мочи из верхних мочевыводящих путей и мочевая инфекция, приводящие к развитию и прогрессированию хронической болезни почек (ХБП). Для оценки соответствия пациента критериям назначения цисплатина** необходимо рассчитать СКФ с использованием уравнения оценки СКФ у пациентов с хронической болезнью почек [353].

• Рекомендуется проведение периоперационной ИХТ пациентам с МИРМП Т2-T4aN0-N1M0, являющимся кандидатами для РЦЭ и имеющим скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 40 мл/мин./1,73 м², в режиме:

  o неоадъювантной терапии цисплатином** (70 мг/м² в/в 1-й день), гемцитабином** (1000 мг/м² в/в 1, 8-й дни), дурвалумабом** (1500 мг в/в  1-й день) каждые 3 недели, 4 курса;

  o с последующим выполнением РЦЭ;

  o и продолжением адъювантной терапии дурвалумабом** 1500 мг в/в каждые 4 недели, 8 курсов [350].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов с МИРМП T2-T4aN0-N1M0 и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 40 мл/мин./1,73 м² РЦЭ с периоперационной терапией дурвалумабом** и 4-мя циклами GC на этапе неоадъювантного лечения по сравнению с РЦЭ и неоадъювантной терапией GC обеспечивает значимое увеличение бессобытийной выживаемости, БСВ (отношение рисков (ОР) 0,68; 95 % доверительный интервал (ДИ):0,56–0,82; р < 0,001) и ОВ (ОР 0,75; 95 % ДИ: 0,59–0,93; р = 0,01). Профиль безопасности периоперационной иммунохимиотерапии приемлемый: частота связанных с лечением НЯ 3-4 степени тяжести - 40,6 %; связанных с лечением фатальных НЯ - 0,6 %. Частота выполнения РЦЭ после неоадъювантной иммунохимиотерапии - 88,0 % [350].

3.2.1.2 Неоадъювантная терапия ­

• С целью увеличения ОВ рекомендуется проведение неоадъювантной полихимиотерапии, основанной на цисплатине** пациентам с МИРМП Т2-Т4aN0-N1M0, являющимся кандидатами для РЦЭ и не имеющим противопоказания к назначению цисплатина**, в одном из следующих режимов [228, 355]:

  • Режим предпочтения - ddMVAC

  метотрексат** – 30 мг/м² в/в 1-й день;

  винбластин** – 3 мг/м² в/в 2-й день;

  доксорубицин** – 30 мг/м² в/в 2-й день; 

  #цисплатин** – 70 мг/м² 2-й день;

  гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, колониестимулирующие факторы).

  Цикл каждые 14 дней, 6 циклов [226, 238, 293, 354].

  • Альтернативные режимы

  GC

  гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни; 

  цисплатин** – 70 мг/м² в/в 1-й день.

  Цикл каждый 21 день, 3-4 цикла [223, 354, 366].

  GC с разделенной дозой цисплатина** (Split GC)

  гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни; 

  цисплатин** – 35 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни.

  Цикл каждый 21 день [366, 369].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: неоадъювантная ХТ, основанная на цисплатине**, значимо снижает риск смерти на 13 % (ОР 0,87; 95 % ДИ: 0,78–0,96; p = 0,006) и обеспечивает абсолютное увеличение ОВ на 6,5 %. Смертность от комбинированной ХТ составляет 1,1 %. Монохимиотерапия и ХТ, основанная на карбоплатине**, не улучшает результаты лечения [355]. У пациентов МИРМП сТ2N0M0 неоадъювантная ХТ не приводит к значимому увеличению ОВ (ОР 0,83; 95 % ДИ: 0,69–1,01; p = 0,06) [356]. Высокая частота дискордантности категорий cT и pT не позволяют отказаться от неоадъювантной ХТ у данной категории пациентов, но при сомнениях в выборе тактики лечения эта информация может послужить доводом в пользу отказа от ХТ до РЦЭ у отдельных больных. ddMVAC продемонстрировал преимущество по сравнению с режимом GC в отношении ОВ (66 % vs. 57 %, ОР 0,71 (95 % ДИ: 0,52–0,97)) и времени до смерти от МИРМП (24 % vs. 38 %, ОР 0,55 (95 % ДИ: 0,39–0,78)) при приемлемом ухудшении профиля безопасности ХТ  [354]. Ранее применявшиеся режимы неоадъювантной ХТ MCV и MVAC в настоящее время не используются [233, 238, 339].

• Пациентам с МИРМП T2–4aN0-1M0, являющимся кандидатами для РЦЭ, не рекомендовано проведение неоадъювантной ЛТ [265, 266, 267, 268, 269, 270].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в ограниченном числе исследований и их метаанализе продемонстрировано, что предоперационная ЛТ позволяет уменьшить размеры опухоли мочевого пузыря, снизить риск местного рецидива, но не оказывает влияние на ОВ [265, 266, 267, 268, 269, 270].

3.2.1.3 Адъювантная терапия

Пациенты с МИРМП pT > T1 и/или pN > N0 имеют высокий риск рецидива и смерти от рака мочевого пузыря после РЦЭ. Для снижения риска прогрессирования заболевания проводится адъювантная терапия. С учетом результатов РКИ адъювантная ИТ предпочтительная у пациентов с экспрессией PD-L1 в опухоли ≥ 1 %, а также при наличии противопоказаний к адъювантной ХТ, включая ранее проведенную неоадъювантную ХТ и противопоказания к цисплатину**. Адъювантная ХТ предпочтительна у пациентов, ранее не получавших неоадъювантную ХТ, с экспрессией PD-L1 в опухоли < 1 % [228, 229, 230, 231, 302, 303, 357].

• Рекомендуется проведение адъювантной терапии ниволумабом** в дозе 240 мг 1 раз в 2 недели внутривенно в течение 1 года пациентам, подвергнутым РЦЭ, с МИРМП рТ2–4 и/или N1-3, при экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками ≥ 1 %, независимо от проведения неоадъювантной ХТ. Адъювантную терапию следует проводить в течение 90 дней после РЦЭ [302, 303, 304].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: по данным рандомизированного исследования III фазы CheckMate 274 (включившем 709 радикально оперированных больных уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования (T2-4 и/или N+)) адъювантная иммунотерапия ниволумабом** достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость, выживаемость без рецидива за пределами мочевыводящих путей, а также выживаемость без прогрессирования независимо от проведения неоадъювантной химиотерапии. статуса Наибольший выигрыш получали пациенты с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками ≥ 1 %. Адъювантная иммунотерапия ассоциирована с благоприятным профилем безопасности и не ухудшает качество жизни пациентов [302].

• Рекомендуется проведение адъювантной полихимиотерапии, основанной на цисплатине**, пациентам, подвергнутым РЦЭ, с МИРМП рТ3–4 и/или N1-3, не получавших неоадъювантную ХТ и способных перенести не менее 3 циклов ХТ. Адъювантную ХТ следует проводить в течение 90 дней после РЦЭ с использованием режимов GC, описанных в разделе 3.2.1.1.3. Проводится 3-4 курса ХТ [357].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов, не получавших неоадъювантную ХТ, проведение адъювантной ХТ, основанной на цисплатине, снижает риск смерти на 18 % (ОР 0,82; 95 % ДИ: 0,70–0,96, p =  0,02) с абсолютным приростом 5-летней ОВ на 6 %, а также увеличивает БРВ (ОР 0,71; 95 % ДИ:0,60–0,83;  p < 0,001), снижает риск локорегионарного рецидива (ОР 0,68; 95 % ДИ:0,55–0,85; p < 0,001) и метастазов (ОР 0,79; 95 % ДИ:0,65–0,95; p = 0,01) по сравнению с наблюдением [357].

• Пациентам с МИРМП pT2–4bN0-3M0R0, подвергнутым РЦЭ, не рекомендовано проведение адъювантной ЛТ [270].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: КИ, однозначно доказывающих преимущество адъювантной ЛТ после РЦЭ, нет.

• Тщательно отобранным пациентам неметастатическим МИРМП pT2–4bN0-3M0R1 с резидуальной опухолью после попытки выполнения РЦЭ рекомендовано проведение послеоперационной ЛТ с радиомодифицирующей ХТ [269, 270].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в некоторых исследованиях послеоперационная ЛТ увеличивала частоту локорегионарного контроля без улучшения показателя безметастатической, СВ и ОВ у пациентов МИРМП с pT3-4, pN+, R1 [54, 268, 269, 270].

ЛТ проводится в режиме классического фракционирования на область ложа удаленной опухоли в РОД 2 Гр до СД 50 Гр, затем локально на остаточную опухоль в РОД 2 Гр до СД 10-16 Гр (СОД за оба этапа составляет 60-66 Гр). При наличии метастатического поражения регионарных лимфатичсеких узлов на первом этапе в объем облучения включаются регионарные лимфатические узлы таза с РОД 2 Гр до СОД 50 Гр, затем - определяемые по данным КТ метастатические лимфатические узлы с РОД 2 Гр до СОД 10-16 Гр (СОД за оба этапа составляет 60-66 Гр).

В связи с изменением топографо-анатомических соотношений после удаления МП отмечают увеличение постлучевых осложнений, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта [54, 268, 269, 270].

3.2.1.4 Радикальная цистэктомия

• С целью излечения от МИРМП рекомендовано выполнение РЦЭ:

  • пациентам c МИРМП T2–4aN0-1M0, завершившим неоадъювантную терапию и не имеющим прогрессирования в виде продолженного роста первичной опухоли, не позволяющего выполнить радикальное вмешательство, и/или появления метастазов;

  • пациентам c МИРМП T2–4aN0-1M0 с противопоказаниями или отказом от неоадъювантной терапии [141, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 359].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: 5-летняя ОВ пациентов с МИРМП, подвергнутых РЦЭ, достигает 50 %, зависит от стадии заболевания и составляет при рТ2 – 63-70 %; рТ3a – 47-53 %; рТ3b – 31-33 %; рТ4 – 19-28 %; N1-3 – 11-30 % [152]. Продемонстрировано преимущество РЦЭ по сравнению с органосохраняющим лечением в отношении 5-летней ОВ (ОР 1,30; 95 % ДИ: 1,06–1,59;  P = 0,01) [358].

• С целью увеличения ОВ рекомендовано выполнение РЦЭ пациентам c МИРМП T2–4aN0-1M0 и противопоказаниями или отказом от неоадъювантной терапии в течение 90 дней после установки диагноза [150, 151, 152].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: увеличение периода ожидания РЦЭ до 3 месяцев и более приводит к значимому снижению ОВ оперированных пациентов [359, 360]. Данных, свидетельствующих о негативном влиянии ожидания РЦЭ в процессе неоадъювантного лечения и после него на ОВ, нет [145].

• Для достижения оптимальных результатов лечения рекомендовано выполнение РЦЭ в стандартном объеме, включающем удаление мочевого пузыря единым блоком с простатой и семенными пузырьками у мужчин или маткой с придатками и передней стенкой влагалища у женщин. Тазовая лимфодиссекция является обязательным этапом радикальной цистэктомии. Допустимы варианты технического выполнения РЦЭ у отобранных пациентов [143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 358].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в данном комментарии отражены допустимые варианты технического выполнения РЦЭ.

1) Хирургический доступ

Лапароскопические и лапароскопические робот-ассистированные РЦЭ технически выполнимы. Периоперационные преимущества, предоставляемые эндоскопическим доступом по сравнению с лапаротомным, включают снижение объема кровопотери, уменьшение показаний к гемотрансфузии, снижение частоты осложнений и сокращение сроков госпитализации [173, 174, 175, 176]. В ретроспективном КИ, сравнивавшем открытую РЦЭ, лапароскопическую РЦЭ и робот-ассистированную РЦЭ (n 607) не выявлено различий ОВ (p = 0,216 и p = 0,961) и безрецидивной выживаемости (БРВ) (p = 0,826 и p = 0,462) между группами [361]. Однако доказательная база, свидетельствующая об онкологической безопасносности выполнения эндоскопической РЦЭ, особенно, у пациентов с опухолью, выходящей за пределы мочевого пузыря и имеющих метастазы в лимфоузлах, отсутствует.

2) Тазовая лимфаденэктомия

Стандартный объем тазовой лимфаденэктомии (ТЛАЭ) включает запирательные, внутренние и наружные подвздошные лимфоузлы с обеих сторон. В РКИ LEA AUO AB 25/02 (n 401) проводилось сравнение стандартной ТЛАЭ и расширенной ТЛАЭ до уровня устья нижней брыжеечной артерии. Первичной конечной точкой исследования являлась БРВ, ко вторичным точкам относились ОВ и специфическая выживаемость (СВ). При медиане наблюдения 58 месяцев расширенная ТЛАЭ не продемонстрировала превосходства над стандартной ТЛАЭ по БРВ (5-летняя БРВ: 68 % против 60 %; ОР 0,80; 95 % ДИ: 0,56-1,14; p = 0,2) и ОВ (5-летняя ОВ: 57 % против 51 %; ОР 0,84; 95 % ДИ: 0,64-1,12; p = 0,2), однако значимо увеличивала СВ (5-летняя СВ: 76 % против 65 %; ОР 0,65; 95 % ДИ: 0,43-0,96; p = 0,031), что имеет клиническое значение [362]. Таким образом, формально негативное РКИ не дает однозначного подтверждения необходимости ограничить объем ТЛАЭ во всех случаях. Объем ТЛАЭ остается на усмотрение хирурга, и не может быть меньше стандартного.

3) Сохранение функционально значимых зон

Существуют технические возможности улучшить качество жизни отобранных пациентов путем сохранения функционально-значимых зон на резекционном этапе. Разработаны методики сохранных РЦЭ у мужчин: а) органосохраняющей РЦЭ (сохранение простаты, семенных пузырьков, семявыносящих протоков, сосудисто-нервных пучков); б) капсуло-сохраняющая РЦЭ (сохранение капсулы простаты, семенных пузырьков, семявыносящих протоков, сосудисто-нервных пучков); в) РЦЭ с сохранением семенных пузырьков, семявыносящих протоков, сосудисто-нервных пучков; г) нерво-сберегающая РЦЭ (сохранение сосудисто-нервных пучков). Разработаны методики сохранных РЦЭ у женщин: а) полная генитосохранная РЦЭ; б) РЦЭ с сохранением влагалища; в) нерво-сберегающая РЦЭ.

По данным метаанализа 19 КИ (1886 мужчин и 305 женщин), сохранение функционально-значимых зон на резекционном этапе улучшает функциональные результаты, включая дневное, ночное удержание мочи и эректильную функцию у мужчин [363].

Сохранение функционально-значимых зон на резекционном этапе не повышает риск местного рецидива и метастазов [363]. Для достижения оптимальных онкологических результатов необходима адекватная селекция больных, не имеющих опухолевого поражения в непосредственной близости от сохраняемых анатомических структур. Четкие критерии селекции пациентов не разработаны, что требует с большой осторожностью подходить к выбору сохранных методик РЦЭ.

4) Удаление уретры

Показания к уретрэктомии окончательно не определены. В настоящее время удаление мочеиспускательного канала считается необходимым при поражении шейки мочевого пузыря у женщин и простатического отдела уретры у мужчин.

• С целью обеспечения оптимального баланса безопасности, функциональных результатов и качества жизни рекомендован индивидуальный выбор метода деривации мочи после РЦЭ [143, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 292, 358].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: разработан ряд методов отведения мочи после радикальной цистэктомии, включая уретероутанеостомию, илеальный кондуит, отведение мочи в ректосигмоидный отдел толстой кишки, а также формирование удерживающих резервуаров, открывающихся на кожу сухой стомой, и ортотопических артифициальных мочевых пузырей. Для создания резервуаров используются детубуляризованные отделы желудочно—кишечного тракта (желудок, сегмент подвздошной кишки, илеоцекальный отдел кишечника, ободочная кишка). Терминальный отдел подвздошной кишки и ободочная кишка являются оптимальным пластическим материалом, подходящим для отведения мочи.

1) Уретерокутанеостомия

Преимущества: низкая травматичность, малая продолжительность, возможность выполнения не зависит от объема резекции тканей.

Недостатки: высокая частота поздних послеоперационных осложнений, связанных с риском стеноза стом, персистенцией мочевой инфекции, развития тяжелой хронической болезни почек; необходимость использования мочеприемников.

Категория пациентов: пациенты с высоким риском периоперационной смерти (оперированные в расширенном объеме, по экстренным показаниям в связи с кровотечением, с тяжелым коморбидным фоном и т.п.) [179, 180].

2) Гетеротопический кондуит с формированием влажной стомы

Преимущества: малая протяженность резецируемого сегмента кишки, малая продолжительность, возможность выполнения не зависит от объема резекции тканей.

Недостатки: высокая частота поздних послеоперационных осложнений, связанных с риском стеноза стомы, анастомозов мочеточников с изолированным сегментом желудочно-кишечного тракта, персистенцией мочевой инфекции; необходимость использования мочеприемников.

Категория пациентов: все пациенты, включая больных старческого возраста, с нарушениями мелкой моторики, без мотивации, с почечной и печеночной дисфункцией [181, 182, 183, 184].

3) Гетеротопический илеокондуит с формированием сухой стомы, требующей аутокатетеризации

Преимущества: малая протяженность резецируемого сегмента кишки, возможность выполнения не зависит от объема резекции тканей.

Недостатки: увеличение продолжительности пластического этапа операции, необходимость самокатетризации, риск стеноза стомы, анастомозов мочеточников с изолированным сегментом желудочно-кишечного тракта, персистенцией мочевой инфекции; риск дилатации стомы и недержания мочи с необходимостью использования мочеприемников.

Категория пациентов: невозможность ортотопической пластики (опухоль, стриктура уретры), удовлетворительная почечная (CКФ > 35-40 мл/мин./1,73 м²) и печеночная функция, сохранная мелкая моторика верхних конечностей, ментальная функция и мотивация, позволяющие выполнять аутокатетеризацию резервуара [188, 189].

4) Отведение мочи в непрерывный кишечник

Преимущества: контролируемое выделение мочи, возможность выполнения не зависит от объема резекции тканей.

Недостатки: риск стеноза анастомозов мочеточников с сегментом желудочно-кишечного тракта, крайне высокий риск персистенции мочевой инфекции, развития тяжелой хронической болезни почек, риск недержания содержимого резервуара с необходимостью использования прокладок.

Категория пациентов: невозможность ортотопической пластики (опухоль, стриктура уретры), удовлетворительная почечная (CКФ > 35-40 мл/мин./1,73 м²) и печеночная функция, мотивация [188, 189, 190].

5) Ортотопический резервуар, удерживающий мочу

Преимущества: сохранение самостоятельного мочеиспускания, отсутствие стомы.

Недостатки: увеличение продолжительности пластического этапа операции, риск стеноза анастомозов мочеточников с изолированным сегментом желудочно-кишечного тракта, персистенцией мочевой инфекции; риск недержания мочи с необходимостью использования прокладок.

Категория пациентов: отсутствие опухоли уретры и шейки мочевого пузыря у женщин, удовлетворительная почечная (CКФ > 35-40 мл/мин./1,73 м²) и печеночная функция, мотивация [147, 190, 191, 192, 193, 194].

Метод деривации мочи не влияет на онкологические результаты РЦЭ. Систематический обзор 27 исследований (n 3754), использовавших опросники FACT и SF-36, не выявил разницы качества жизни (p = 0,31), различий ментального (p = 0,35) и социального здоровья (p = 0,81) при формировании удерживающих и неудерживающих резервуаров, продемонстрировал лучшее физическое самочувствие при формировании влажных стом (p = 0,002), при лучшем эмоциональном фоне и удовлетворенности видом тела при формировании удерживающих резервуаров [364].

• С целью снижения риска смерти и уменьшения продолжительности реконвалесценции рекомендовано выполнять РЦЭ в специализированных клинических центрах, тщательно мониторировать состояние пациентов, подвергнутых РЦЭ и проводить своевременную адекватную коррекцию развившихся осложнений [143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 177, 178, 292, 358].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: периоперационная смертность составляет 1,2–3,2 % через 30 дней и 2,3–8,0 % через 90 дней после радикальной цистэктомии [145, 146, 157, 191]. Ранние осложнения (в течение трех месяцев после операции) регистрируются у 58 % пациентов. Наиболее распространенные ранние осложнения - лимфорея (0-3 %), кишечная непроходимость (1-5 %), желудочно-кишечные кровотечения (1,5-2 %); поздние – эректильная дисфункция у мужчин (30-85 %), лимфоцеле (0,1-2,6 %) и грыжи передней брюшной стенки (1,5-5,0 %) случаев. Частота отсроченных осложнений зависит от метода отведения мочи [146]. Непосредственные результаты хирургического лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря лучше в стационарах, выполняющих не менее 10 радикальных цистэктомий в год [365].

• Рекомендовано пациентам c МИРМП T2–4aN0-1M0, завершившим неоадъювантную терапию, не имеющим прогрессирования опухолевого процесса, с появившимися противопоказаниями или отказом от РЦЭ проведение дистанционной ЛТ по радикальной программе с радиомодифицирующей ХТ [380, 381, 382, 383].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: в одном РКИ III фазы, КИ II фазы и некоторых ретроспективных исследованиях ЛТ после неоадъювантной ХТ у пациентов с МИРМП продемонстрировала удовлетворительную эффективность и приемлемый профиль безопасности [381, 382, 383]. Анализ базы данных SEER выявил преимущества ОВ пациентов с местно-распространенным МИРМП и метастазами в тазовых лимфоузлах, получавших ХТ с последующей консолидирующей ЛТ по сравнению с только ХТ [380].

• Рекомендовано пациентам c МИРМП T2–4aN0-1M0, завершившим неоадъювантную терапию и имеющим прогрессирование опухолевого процесса, проведение последующей системной лекарственной терапии [257].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: принципы системной лекарственной терапии приведены в разделе 3.3.

3.2.1.5 Тактика ведения пациентов с МИРМП и прогрессированием после РЦЭ с или без периоперационной терапии

• Рекомендовано пациентам с МИРМП и прогрессированием опухолевого процесса после РЦЭ с или без периоперационной терапии проведение системной лекарственной терапии [233, 238, 257].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: принципы системной лекарственной терапии приведены в разделе 3.3.

3.2.2 Лучевая терапия

Трехмодальная терапия

• С целью излечения и сохранения мочевого пузыря рекомендовано проведение трехмодальной терапии (ТМТ), включающей полную ТУР мочевого пузыря с последующим проведением лучевой терапии (ЛТ) по радикальной программе и радиомодифицирующей ХТ, тщательно отобранным пациентам с МИРМП, соответствующим следующим критериям:

  • Т2a–bN0M0 без CIS;

  •  солитарная опухоль подвижной стенки мочевого пузыря < 3 см;

  • отсутствие гидронефроза, обусловленного опухолью;

  • сохранные объем и функция мочевого пузыря до лечения;

  • отсутствие протяженной стриктуры уретры [31, 32, 33, 34, 195].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: при наблюдении в течение < 10 лет ТМТ обеспечивает ОВ, сопоставимую с РЦЭ, при наблюдении в течение ≥ 10 лет РЦЭ – значимо уступает РЦЭ (р < 0,0001) [34]. Адекватная селекция кандидатов для ТМТ в соответствии с перечисленными выше критериями - фактор благоприятного прогноза ОВ, СВ, БРВ и отсутствия показаний к спасительной РЦЭ [34, 195]. Сочетание ТУР с ЛТ направлено на достижение полного локального контроля, радиосенсибилизирующая ХТ - на усиление эффекта ЛТ и элиминацию микрометастазов [31, 32, 33, 34, 195]. Существуют 2 методики ТМТ: 1) непрерывная (максимальная ТУР мочевого пузыря с последующей ЛТ в полном объеме на фоне радиомодифицирующей ХТ; контрольная цистоскопия с биопсий мочевого пузыря выполняется после завершения всего курса лечения); 2) расщепленная (максимальная ТУР мочевого пузыря с последующей ЛТ до суммарной дозы 40 Гр на фоне радиомодифицирующей ХТ; контрольная цистоскопия с биопсий мочевого пузыря; консолидирующая ХЛТ до полного запланированного объема у пациентов с полным ответом (Т0) или почти полным ответом (Тis-Ta) на лечение). Допустимо использование обеих методик ТМТ, прямое сравнение которых не проводилось [197].

• С целью достижения оптимальных результатов на первом этапе ТМТ пациентам с МИРМП T2N0M0, соответствующим критериям селекции для ТМТ, рекомендовано выполнение полного удаления всей опухоли мочевого пузыря при ТУР [31, 32, 33, 34, 195].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: полная ТУР мочевого пузыря – фактор благоприятного прогноза полного ответа на ТМТ [31, 34, 194], а также ОВ и СВ [195].

• С целью улучшения профиля безопасности ТМТ пациентам с МИРМП T2N0M0, соответствующим критериям селекции для ТМТ, не рекомендовано проведение неоадъювантной ХТ [382].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: проведение 2 циклов НХТ в режиме MCV (метотрексат, цисплатин, винбластин) не улучшало результатов ЛТ при МИРМП [382].

• С целью достижения оптимальных результатов ТМТ пациентам с МИРМП T2N0M0, соответствующим критериям селекции для ТМТ, рекомендовано проведение дистанционной ЛТ в режиме классического фракционирования на область мочевого пузыря в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр до СОД 60 Гр, на опухоль мочевого пузыря в РОД 2 Гр до СОД 64-66 Гр [36].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: проведение ЛТ в полной запланированной дозе по сравнению с незавершенным курсом ЛТ связано со значительным увеличением ОВ и СВ [36].

Использование современных технологий ЛТ под контролем визуализации (IGRT-Image Guide Radiation Therapy) и ЛТ с модуляцией интенсивности в статическим и ротационных вариантах (IMRT – Intensity Modulated Radiation Therapy/VMAT - Volume Modulated Arc Therapy) позволяет уменьшить частоту возникновения и степень тяжести лучевых осложнений [37].

Возможно проведение умеренного гипофракционирования ЛТ на область мочевого пузыря и/или опухоли мочевого пузыря с РД 2,75 Гр до СД 55 Гр [259, 264, 321].

Проведение профилактического облучения регионарных лимфатических узлов таза позволяет увеличить ОВ и СВ пациентов МИРМП T2-4aN0-1NM0, однако роль ЛТ на зоны регионарного метастазирования у кандидатов для ТМТ с РМП Т2N0M0 не изучена [38].

• С целью достижения оптимальных результатов ТМТ пациентам с МИРМП T2N0M0, соответствующим критериям селекции для ТМТ, рекомендовано проведение радиомодифицирующей ХТ в течение курса дистанционной ЛТ с использованием следующих режимов [39, 40, 41, 42, 43, 44, 314, 315, 316, 323]:

  · #цисплатин** 100 мг/м² в/в 1-й, 15-й, 29-й дни [314];

  · #цисплатин** 40 мг/м² в/в еженедельно 6 введений [315];

  · #гемцитабин** 27 мг/м² в/в 1-й и 4-й дни каждой недели (интервал не менее 72 часов) [316];

  · #цисплатин** 15 мг/м² в/в 1–3-й, 8–10-й и 15–17-й дни + фторурацил** 400 мг/м² в/в 1–3-й, 8–10-й и 15–17-й дни [323].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: у пациентов с МИРМП ХЛТ по сравнению с ЛТ обеспечивала преимущество выживаемости с локорегионарным контролем, выживаемости без инвазивного уротелиального рака и ОВ. В процессе лечения частота НЯ 3-4 степеней несколько выше у пациентов, получающих ХЛТ, по сравнению с ЛТ (36,0 % vs. 27,5 %, P = 0,07). В процессе наблюдения после завершения лечения частота тяжелых НЯ ХЛТ и ЛТ сопоставима (8,3 % vs. 15,7 %, P = 0,07) [39]. Продемонстрировано преимущество радиомодификации с включением цисплатина** по сравнению с другими режимами в отношении СВ и ОВ [36]. Гемцитабин** не уступает цисплатину** с фторурацилом** в отношении 3-летней частоты метастазирования при лучшем профиле безопасности гемцитабина** [44].

• Рекомендовано проводить оценку эффекта ТМТ у пациентов МИРМП с использованием исследования мочи для выявления клеток опухоли, цистоскопии, биопсии мочевого пузыря с гистологическим исследованием биоптата [30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: оценка эффекта ТМТ производится после завершения непрерывной ТМТ или после индукционной ЛТ до СОД 40 Гр с радиомодифицирующей ХТ при использовании расщепленного курса лечения.

Критериями полного ответа на ТМТ являются негативные результаты исследования мочи для выявления клеток опухоли, цистоскопии и отсутствие резидуальной опухоли при исследовании биоптата мочевого пузыря. Частота ПО завершенной ТМТ составляет ≈70 % [30-37, 42-44].

Пациенты с полным ответом на ТМТ являются кандидатами для динамического наблюдения, с неполным ответом – для спасительной РЦЭ. При почти полном ответе на индукционный курс ТМТ (Tis-Ta) проводится консолидационный курс лечения, после чего производится окончательная оценка эффекта [323].

Пятилетняя ОВ пациентов после ТМТ составляет 49-63 %.

Частота сохранения мочевого пузыря после ТМТ достигает 47-67 %. Микроцистис, требующий выполнения РЦЭ, развивается у 0–2 % пациентов [41, 42, 43, 44]. Нормальная функция мочевого пузыря, по данным уродинамических исследований после ТМТ – 75 % [46], удовлетворенность функцией мочевого пузыря после ТМТ – 79 % [346].

Поздняя мочеполовая токсичность 3 степени реализуется у 5,7 %, гастроинтестинальная токсичность 3 степени – у 5,7 %, сексуальная дисфункция – у 8-38 % пациентов [45, 346].

3.2.2.2 Химиолучевая терапия

• Рекомендуется проведение дистанционной ЛТ c радиомодифицирующей ХТ пациентам с МИРМП Т2-T4aN0-N1M0, имеющим противопоказания или отказавшимся от РЦЭ [260, 264, 315, 331].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: прямого сравнения ЛТ и РЦЭ при МИРМП не проводилось. При непрямом сравнении ЛТ уступает РЦЭ в отношении ОВ. Пятилетняя выживаемость пациентов с МИРМП, подвергнутых ЛТ, составляет 21-30 %, РЦЭ – 36-47 % [47, 48], относительный риск смерти от всех причин с использованием стандартных многофакторных корректировок находится в диапазоне 1,4–1,5 [49, 50].

• С целью достижения оптимальных результатов дистанционной ЛТ c радиомодифицирующей ХТ пациентам с МИРМП Т2-T4aN0-N1M0 рекомендовано проведение дистанционной ЛТ в режиме классического фракционирования:

  • на область мочевого пузыря в РОД 2 Гр до СОД 60 Гр;

  • на опухоль мочевого пузыря в РОД 2 Гр до СОД 64-66 Гр;

  • при отсутствии радиологически определяемых метастазов в регионарных лимфоузлах - на зоны регионарного метастазирования в РОД 2 Гр до СОД 44-50 Гр;

  • при наличии радиологически определяемых метастазов в регионарных лимфоузлах - на зоны регионарного метастазирования в РОД 2 Гр до СОД 44-50 Гр с дополнительной эскалацией дозы на метастатически пораженные лимфатические узлы до СД 60-66 Гр [36, 260, 264, 315, 331].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: проведение ЛТ в полной запланированной дозе по сравнению с незавершенным курсом ЛТ связано со значительным увеличением ОВ и СВ [36].

Использование современных технологий ЛТ под контролем визуализации (IGRT-Image Guide Radiation Therapy) и ЛТ с модуляцией интенсивности в статическом и ротационных вариантах (IMRT – Intensity Modulated Radiation Therapy/VMAT - Volume Modulated Arc Therapy) позволяет уменьшить частоту возникновения и степень тяжести лучевых осложнений [37].

Возможно проведение умеренного гипофракционирования ЛТ на область мочевого пузыря и/или опухоли мочевого пузыря с РД 2,75 Гр до СД 55 Гр [259, 264, 321].

Проведение профилактического облучения регионарных лимфатических узлов таза позволяет увеличить ОВ и СВ пациентов МИРМП T2-4aN0-1NM0, однако роль ЛТ на зоны регионарного метастазирования у кандидатов для ТМТ с РМП Т2N0M0 не изучена [38].

• С целью достижения оптимальных результатов химиолучевой терапии пациентам с МИРМП Т2-T4aN0-N1M0 рекомендовано проведение радиомодифицирующей ХТ в течение курса дистанционной ЛТ с использованием следующих режимов [39, 40, 41, 42, 43, 44, 315, 316, 323].

  • #цисплатин** 100 мг/м² в/в 1-й, 15-й, 29-й дни [314];

  • #цисплатин** 40 мг/м² в/в еженедельно 6 введений [315];

  • #гемцитабин** 27 мг/м² в/в 1-й и 4-й дни каждой недели (интервал не менее 72 часов) [316];

  • #цисплатин** 15 мг/м² в/в 1–3-й, 8–10-й и 15–17-й дни + фторурацил** 400 мг/м² в/в 1–3-й, 8–10-й и 15–17-й дни [323].

Режимы радиомодифицирующей ХТ приведены в Приложении А3.2.3.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: у пациентов с МИРМП ХЛТ по сравнению с ЛТ обеспечивала преимущество выживаемости с локорегионарным контролем, выживаемости без инвазивного уротелиального рака и ОВ. ХЛТ увеличивает частоту НЯ 3-4 степеней во время лечения (36,0 % vs. 27,5 %, P = 0,07), но не в процессе наблюдения за пролеченными пациентами (8,3 % vs. 15,7 %, P = 0,07) [39].

Алгоритм лечения пациентов с нерезектабельным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (T4b и/или N2-3 и M0) представлен на рис.4 Приложения Б1.

3.2.2.3 Тактика ведения пациентов с прогрессированием после лучевой терапии

• Рекомендовано пациентам с МИРМП с неполным эффектом или резектабельным рецидивом опухоли в мочевом пузыре или непереносимыми локальными НЯ после ЛТ по радикальной программе (персистирующая некупируемая гематурия, микроцистис) выполнение спасительной цистэктомии в соответствии с принципами, отраженными в рекомендациях раздела 3.2.1.2 [317, 358].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при медиане наблюдения 61,1 месяца у пациентов с МИРМП, подвергнутых ЛТ, частота неполного эффекта составляет 15,5 %, частота мышечно-инвазивных местных рецидивов - 28,7 %. При этом частота выполнения спасительной цистэктомии намного ниже (19,2 %). Спасительная цистэктомия – технически сложное вмешательство, связанное с высоким операционным риском. Частота осложнений спасительной цистэктомии достигает 67-72 %, 30-дневная смертность - 0–8,8 %. Объединенные показатели 5- и 10-летней БРВ после спасительной цистэктомии составляет 54,3 % и 45,6 %, соответственно [358].

• Рекомендовано пациентам с МИРМП с продолженным ростом или нерезектабельным рецидивом опухоли в мочевом пузыре и/или появлением метастазов после ЛТ по радикальной программе с или без радиомодифицирующей терапии проведение системной лекарственной терапии в соответствии с рекомендациями из раздела 3.3 [233, 238].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: принципы системной лекарственной терапии приведены в разделе 3.3.

3.3 Лечение неоперабельного местно-распространенного рака мочевого пузыря (T4bN0-3M0 и/или Ta-4bN2-N3M0) и диссеминированного рака мочевого пузыря

Стандартным подходом к лечению неоперабельного местно-распространенного рака мочевого пузыря (T4bN0-3M0 и/или Ta-4bN2-N3M0) и диссеминированного рака мочевого пузыря является назначение системной противоопухолевой лекарственной терапии.

Для самостоятельного лекарственного лечения уротелиального рака применяется ХТ, ИТ, ИХТ, терапия конъюгатами антитело-противоопухолевый препарат и таргетная терапия. Режимы лекарственной терапии, применяемые при раке мочевого пузыря, приведены в Приложении Б2.

Локальное лечение распространенного РМП не является стандартом, но может применяться у тщательно отобранных пациентов.

Алгоритм лечения распространенного рака мочевого пузыря представлен на рис.5 Приложения Б1.

3.3.1 Локальное лечение

• Рекомендовано пациентам c неоперабельным местно-распространенным МИРМП T4bN0-3M0 и/или T1-T4N2-N3M0 проведение индукционной системной противоопухолевой терапии¹ и консолидирующего локального хирургического² или лучевого лечения³ при достижении полного или почти полного ответа на индукционную терапию, создающего условия для эрадикации опухоли [51, 52, 53, 380].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: прямого сравнения системной лекарственной терапии и индукционной терапии с локальной консолидацией эффекта при неоперабельном МИРМП T4b и/или N2-N3 не проводилось. У пациентов МИРМП с метастазами в регионарных лимфоузлах ХЛТ (n 395) обеспечивает преимущество ОВ по сравнению с ХТ (n 1388) [380]. При МИРМП T2-4aN0-2M0 ХТ до ЛТ увеличивает СВ и ОВ [53]. У пациентов с МИРМП N1-3 ХТ с РЦЭ увеличивает ОВ по сравнению с ХТ [51]. Наилучшие результаты локальной консолидации эффекта достигаются у пациентов с неоперабельным МИРМП, достигших полного ответа на индукционную ХТ [52].

• Рекомендовано пациентам с метастатическим РМП T2–4aN0-3M1 и симптомами первичной опухоли, включая персистирующую гематурию и боль, некупируемые другими методами, проведение паллиативной дистанционной лучевой терапии на область мочевого пузыря [329, 330, 385].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: возможные режимы фракционирования гемостатической лучевой терапии: РОД 7 Гр до СОД 21 Гр; РОД 3,5 Гр до СОД 35 Гр; РОД 6 Гр до СОД 30 Гр; однофракционное облучение в еженедельной РОД 8 Гр или РОД 6 Гр до СОД 36 Гр [386].

• Рекомендуется локальное хирургическое или лучевое лечение солитарных метастазов тщательно отобранным больным РМП [55, 378, 384, 385].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: данных, подтверждающих роль метастазэктомии у пациентов с распространенным онкологическим процессом, нет. Тем не менее, в исследовании, включавшем больных РМП и верхних мочевых путей, продемонстрировано, что удаление метастатических очагов может быть безопасным и онкологически обоснованным у строго отобранных пациентов с предполагаемой большой продолжительностью жизни [378]. Аналогичные данные продемонстрированы в нескольких КИ при использовании ЛТ [55, 384, 385]. В отсутствие данных рандомизированных исследований целесообразность метастазэктомии должна оцениваться на индивидуальной основе.

• С целью улучшения качества жизни рекомендуется проведение паллиативной лучевой терапии пациентам с РМП для купирования или уменьшения интенсивности симптомов метастазов [322].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: режим фракционирования определяется конкретной клинической ситуацией. Допустима реализация режимов экстремального гипофракционирования, применяющихся при IG-IMRT (SBRT) и предусматривающих подведение РОД ≥ 7 Гр за несколько фракций, для достижения лучшего анальгезирующего эффекта [322]. Данный режим радиотерапии возможен только в специализированных центрах, обладающих соответствующим уровнем технического оснащения, подготовленным персоналом и клиническим опытом выполнения данной технологии.

3.3.2 Режимы системной противоопухолевой лекарственной терапии, применяемые при неоперабельном МИРМП и метастатическом РМП

• С целью увеличения выживаемости пациентов с неоперабельным МИРМП и метастатическим РМП рекомендовано проводить системную противоопухолевую лекарственную терапию с использованием следующих режимов:

Химиотерапия

· ddMVAC

метотрексат** – 30 мг/м² в/в 1-й день;

винбластин** – 3 мг/м² в/в 2-й день;

доксорубицин** – 30 мг/м² в/в 2-й день; 

#цисплатин** – 70 мг/м² 2-й день;

Г-КСФ

Цикл каждые 14 дней [293].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

· GC

гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни; 

цисплатин** – 70 мг/м² в/в 1-й день.

Цикл каждый 21 день [366].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

· GC с разделенной дозой цисплатина**

(Split GC)

гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни; 

цисплатин** – 35 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни.

Цикл каждый 21 день [366, 369].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

· GemCarbo

#гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й и 8-й дни;

карбоплатин** – AUC 4-5 1-й день.

Цикл каждый 21 день [224].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

· Винфлунин

– 320 мг/м² внутривенно в течение 20 минут, каждые 3 недели [241, 256, 257].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

· #Гемцитабин**

1000–1250 мг/м² в/в в 1, 8, 15-й дни; цикл 28 дней [257, 295, 325, 326, 327, 328, 335].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

· #Доцетаксел**

75–100 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день [257, 307, 333, 334].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

· #Паклитаксел**

80 мг/м² в 1, 8, 15-й дни; цикл 28 дней, или 175 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день [257, 306, 332].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Иммуноонкологические препараты (моноклональные антитела) и основанные на них комбинации

· Авелумаб**

– 800 мг в виде в/в инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели [301].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

· Атезолизумаб**

– 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, или 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели, или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели, или 1875 мг в виде п/к инъекции каждые 3 недели. Первую дозу атезолизумаба** необходимо вводить в течение 60 минут. При хорошей переносимости первой инфузии все последующие введения можно проводить в течение 30 минут [222, 288].   

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

· Ниволумаб**

– 3 мг/кг или 240 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, либо 480 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели. Первое введение должно быть осуществлено в течение 60 минут, при хорошей переносимости все последующие – на протяжении 30 минут [308].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

· Ниволумаб с гемцитабином и цисплатином**

ниволумаб** 360 мг, в/в, каждые 3 недели в течение 6 циклов, далее, после завершения химиотерапии, - 480 мг, в/в, каждые 4 недели, до 2 лет.

#гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни;

#цисплатин** – 70 мг/м² в/в 1-й день;

Циклы ХТ каждый 21 день, до 6 циклов [370, 376].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

· Пембролизумаб**

– 200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели, или 400 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 6 недель [289, 294, 336].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Конъюгаты

· Энфортумаб ведотин

– 1,25 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 мин, 1 раз в неделю в течение 3 недель; циклы – каждые 28 дней. Допускается редукция дозы при развитии индивидуально непереносимой токсичности 2 степени или отдельных нежелательных явлениях 3 степени тяжести, зарегистрированных во время предыдущих циклов конъюгатной терапии (1 уровень – 1 мг/кг, 2 уровень – 0,75 мг/кг, 3 уровень – 0,5 мг/кг) [372].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Таргетная терапия

· Эрдафитиниб

- 8 мг 1 раз в сутки, перорально с осмотром и контролем уровня фосфата в сыворотке крови через 14 дней; при концентрации фосфата < 9 мг/дл, отсутствии нежелательных явлений со стороны глаз и любых нежелательных явлений степени 2 и выше – эскалация дозы до 9 мг 1 раз в сутки перорально; при концентрации фосфата ≥ 9 мг/дл и/или нежелательных явлениях со стороны глаз и/или любых нежелательных явлений степени 2 и выше – приостановка терапии и возможная деэскалация дозы (1 уровень – до 6 мг/сут., 2 уровень – 5 мг/сут., 3 уровень – 4 мг/сут.) с назначением фосфат-связывающего препарата [373].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Режимы, рекомендованные для первой линии терапии, приведены в таблице 9 (Приложение А3.2.2), для второй и последующих линий терапии – в таблице 10 (Приложение А.3.2.4). 

3.3.3 Последовательность системной противоопухолевой лекарственной терапии при неоперабельном МИРМП и метастатическом РМП

Последовательность системной терапии представлена на рисунке 5 и в таблице 9 (Приложение А3.2.2),  таблице 10 (Приложение А3.2.4).

3.3.3.1 Первая линия лекарственной терапии

Выбор метода лекарственной терапии осуществляется на основании наличия противопоказаний к назначению цисплатина**, противопоказаний к назначению карбоплатина** и экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани.

Пациенты без противопоказаний к цисплатину** являются кандидатами для назначения полихимиотерапии, основанной на цисплатине** (ddMVAC, GC) [233, 238, 339] или ИХТ (ниволумаба** + 6 циклов GC) [376].

Пациентам с противопоказаниями к цисплатину**, не имеющим противопоказаний к карбоплатину**, назначается ХТ в режиме GemCarbo [240]. Не рекомендуется замена цисплатина** на карбоплатин** при отсутствии противопоказаний к цисплатину** [375]. Проводится 4 курса индукционной ХТ, основанной на препаратах платины. Проведение консолидирующих 5-6 курсов ХТ допускается у пациентов с нарастающим объективным ответом на лечение, не имеющих тяжелых НЯ, обусловленных терапией [374]. 

Пациентам, достигшим контроля над опухолью после 4 и более циклов ХТ, основанных на препаратах платины (полный, частичный ответ или стабилизация), необходимо назначение поддерживающей иммунотерапии авелумабом [301].

Пациентам с противопоказаниями к цисплатину**, но не имеющим противопоказаний к карбоплатину**, с гиперэкспрессией PD-L1 в опухоли в качестве альтернативы ХТ может назначаться ИТ (пембролизумаб**, атезолизумаб**) [243, 299].

Пациентам с противопоказаниями к препаратам платины в первой линии терапии может назначаться ИТ независимо от статуса экспрессии PD-L1 в опухоли (пембролизумаб**, атезолизумаб**) [243, 299] или монохимиотерапия (#гемцитабин**, #паклитаксел**, #доцетаксел**) [306, 307, 325, 326, 327, 328].

• C целью определения тактики лечения пациентов с распространенным РМП, являющихся кандидатами для системной противоопухолевой терапии, рекомендуется проведение оценки состояния для выявления противопоказаний к ХТ, основанной на цисплатине**, по следующим критериям:

  o статус ECOG > 1;

  o скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤ 60 мл/мин./1,73 м² по формуле CDK-EP;

  o снижение слуха ≥ 2 степени;

  o периферическая нейропатия ≥ 2 степени;

  o сердечная недостаточность класса III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [351].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: данные критерии выработаны консенсусом экспертов по лечению рака мочевого пузыря [351].

• C целью определения тактики лечения пациентов с распространенным РМП, являющихся кандидатами для системной противоопухолевой терапии, рекомендуется проведение оценки состояния для выявления противопоказаний к ХТ, основанной на карбоплатине**, по следующим критериям:

  o статус ECOG > 2;

  o СКФ < 30 мл/мин./1,73 м² по формуле CDK-EP;

  o статус ECOG 2 и СКФ < 60 мл/мин./1,73 м² по формуле CDK-EP [351].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: данные критерии выработаны консенсусом экспертов по лечению рака мочевого пузыря [351].

• Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, не имеющим противопоказаний к назначению цисплатина**, в первой линии терапии назначать полихимиотерапию в режимах ddMVAC или GC [233, 238].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у больных уротелиальным раком IV стадии, не получавших предшествующей терапии, режимы ХТ GC и M-VAC продемонстрировали сопоставимые частоту объективного ответа, время до прогрессирования и 18-месячную общую выживаемость. Наиболее значимыми видами токсичности являлись миелотоксичность, сепсис на фоне фебрильной нейтропении и мукозит. На фоне ХТ в режиме GC чаще отмечались тяжелая анемия и тромбоцитопения; на фоне терапии в режиме M-VAC - тяжелая, фебрильная нейтропения, а также тяжелые мукозиты [233].

Режим ddMVAC с поддерживающей терапией Г-КСФ по сравнению со стандартным MVAC увеличивал частоту объективного ответа, однако не приводил к значимому увеличению медианы общей выживаемости. У пациентов, получавших dd-MVAC c Г-КСФ, наблюдалась меньшая общая токсичность [238].

Применение ранее использовавшихся режимов MCV и MVAC [233, 238, 339] нецелесообразно.

• Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, не имеющим противопоказаний к назначению цисплатина**, в первой линии терапии назначать терапию ниволумабом** в дозе 360 мг внутривенно каждые 3 недели в сочетании с химиотерапией в режиме GC (до 6 циклов) с последующей монотерапией ниволумабом** в дозе 480 мг внутривенно, каждые 4 недели, до 2 лет или прогрессирования или непереносимой токсичности [370, 376].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: при медиане наблюдения 33,6 месяца у пациентов с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным уротелиальным раком комбинация ниволумаба** с GC  по сравнению с ХТ в режиме GC обеспечивала преимущество ОВ (медиана 21,7 vs. 18,9 месяца; ОР 0,78; 95 % ДИ: 0,63-0.96), выживаемости без прогресирования, ВБП (медиана 7,9 vs. 7,6 месяца; ОР 0,72; 95 % ДИ: 0,59-0,88), частоты объективного ответа, ЧОО (57,6 % vs. 43,1 %) и частоты ПО (21,7 % vs. 11,8 %), а также длительности достигнутого ПО (37,1 vs. 13,2 месяца). Частота НЯ ≥ 3 степени на фоне ИХТ составляет 61,8 % (против 51,7 % при использовании GC) [370, 376].

Интенсификация ХТ, основанной на цисплатине**, путем введения в схему лечения ниволумаба** целесообразна у пациентов со значительной распространенностью опухолевого процесса и осложненным течением опухолевого процесса, способных перенести ИХТ и нуждающихся в реализации максимально возможного ответа на первую линию терапии.

• Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина**, проведение химиотерапии в режиме GemCarbo [224].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов с распространенным РМП и с такими противопоказаниями к цисплатину**, как СКФ < 60 мл/мин./1,73 м² и/или соматический статус ECOG 2, сравнивались две схемы, содержащие карбоплатин** (метотрексат**, карбоплатин**, винбластин** (M-CAVI) и GemCarbo. Оба режима продемонстрировали противоопухолевую активность: ЧОО составила 42 % для GemCarbo и 30 % для M-CAVI. Частота тяжелых НЯ достигла 13,6 % и 23 % в группах исследования, соответственно [224]. На основании этих данных комбинация GemCarbo стала стандартом лечения этой группы пациентов.

• Рекомендуется пациентам неоперабельным местно-распространенным или диссеминированным уротелиальным раком мочевого пузыря, достигшим контроля над опухолью (полный, частичный ответ или стабилизация опухолевого процесса) после 4-6 циклов химиотерапии, основанной на препаратах платины, проведение поддерживающей терапии авелумабом** до прогрессирования или непереносимой токсичности [301].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов с распространенным уротелиальным раком и объективным ответом или стабилизацией опухолевого процесса после 4–6 циклов химиотерапии поддерживающая ИТ авелумабом** по сравнению с наилучшей поддерживающей терапии значимо увеличивала медиану ОВ с 14,3 до 21,4 месяца (ОР: 0,69; 95 % ДИ: 0,56–0,86; p < 0,001). На фоне и после поддерживающей ИТ НЯ ≥ 3 степени тяжести наблюдались у 47 % больных, иммуно-опосредованные НЯ отмечены в 29 % случаев, достигли ≥ 3 степени тяжести у 7 % больных и включали колит, пневмонит, сыпь, повышение уровня печеночных ферментов, гипергликемию, миозит и гипотиреоз [301].

• Рекомендуется в качестве альтернативы ХТ, основанной на карбоплатине** пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина** и гиперэкспрессию PD-L1 в опухолевой ткани, проведение иммунотерапии:

  - при гиперэкспрессии PD-L1 ≥ 10 % - монотерапии пембролизумабом** (200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель) [299, 336];

  - при гиперэкспрессии PD-L1 ≥ 5 % – монотерапии атезолизумабом** (840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, или 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели, или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели, или 1875 мг в виде п/к инъекции каждые 3 недели) [222, 243, 305, 337].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: пембролизумаб** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у пациентов, имевших противопоказания к терапии цисплатином**, обеспечивал ЧОО 24 % (у пациентов с экспрессией PD-L1 по шкале СPS ≥ 10 % - 38 %). Медиана времени до ответа равнялась 2 месяца, при медиане наблюдения 5 месяцев 83 % ответов продолжались, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенными НЯ 3-4 степени тяжести, связанными с лечением, являлись слабость (2 %), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1 %) и снижение мышечной силы (1 %) [299].

Атезолизумаб** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у пациентов, имевших противопоказания к терапии цисплатином** обеспечивал ЧОО 23 % (у пациентов с экспрессией PD-L1 по шкале IC ≥ 5 % - 28 %. При медиане наблюдения 17,2 мес. медиана длительности ответа не достигнута. НЯ, связанные с лечением, наблюдались у 66 % (3-4 степени тяжести – у 16 %) больных [243].

• Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению карбоплатина** проведение иммунотерапии независимо от гиперэкспрессии PD-L1 в опухолевой ткани:

  - монотерапии пембролизумабом** (200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель) [299, 336];

  - монотерапии атезолизумабом** (840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, или 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели, или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели, или 1875 мг в виде п/к инъекции каждые 3 недели) [222, 243, 305].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: пембролизумаб** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у пациентов, имевших противопоказания к терапии цисплатином**, обеспечивал ЧОО 24 % (у пациентов с экспрессией PD-L1 по шкале СPS ≥ 10 % - 38 %). Медиана времени до ответа равнялась 2 месяца, при медиане наблюдения 5 месяцев 83 % ответов продолжались, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенными НЯ 3-4 степени тяжести, связанными с лечением, являлись слабость (2 %), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1 %) и снижение мышечной силы (1 %) [299].

Атезолизумаб** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у пациентов, имевших противопоказания к терапии цисплатином** обеспечивал ЧОО 23 % (у пациентов с экспрессией PD-L1 по шкале IC ≥ 5 % - 28 %. При медиане наблюдения 17,2 мес. медиана длительности ответа не достигнута. НЯ, связанные с лечением, наблюдались у 66 % (3-4 степени тяжести – у 16 %) больных [243].

• Рекомендовано в качестве альтернативы ИТ пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению карбоплатина**, проведение монохимиотерапии препаратами других фармакологических групп (#доцетаксел**, #паклитаксел**, #гемцитабин**) [306, 307, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: данные о возможностях лекарственного противоопухолевого лечения у данной группы пациентов ограничены отдельными однорукавными исследованиями, показавшими приемлемую эффективность и безопасность монотерапии таксанами [306, 307] и гемцитабином** [325, 326, 327, 328]. Имеющейся доказательной базы недостаточно для формирования клинических рекомендаций.

3.3.3.2 Вторая и последующие линии лекарственной терапии

Стандартом второй линии терапии у пациентов с распространенным РМП, прогрессирующим на фоне или после проведения ХТ, основанной на препаратах платины, является монотерапия пембролизумабом** [257].

Менее желательная альтернатива – ИТ ниволумабом** или атезолизумабом** [245, 300, 309, 310].

При противопоказаниях к ИТ допустимо использование монохимиотерапии (винфлунин, таксаны) и реиндукция ХТ, основанной на препаратах платины у отобранных пациентов [379].

Пациентам с прогрессированием после ИТ, может быть назначен #энфортумаб ведотин [372] и, при позитивном мутационном статусе гена FGFR3, - эрдафитиниб [373]. 

При опухолях, резистентных к ХТ, основанной на препаратах платины, и ИТ, показан энфортумаб ведотин [372]. Альтернативой является реиндукция ранее эффективной ХТ, основанной на препаратах платины [379].

• Рекомендуется в качестве режима предпочтения назначение монотерапии пембролизумабом** пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины [257].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным уротелиальным раком, прогрессирующим на фоне или в течение 12 месяцев после завершения ХТ, основанной на цисплатине**, при медиане наблюдения 18,5 месяца пембролизумаб** по сравнению с традиционной ХТ (паклитаксел**, доцетаксел** или винфлунин) значимо увеличивал медиану ОВ с 7,4 до 10,3 месяца (ОР 0,70; 95 % ДИ:0,57-0,86; p = 0,0004), ЧОО (21,1 % и 11,0 %) и ПО (7,8 % и 2,9 %, соответственно). Медиана длительности ответа на фоне терапии пембролизумабом** не достигнута, на фоне ХТ  – 4,4 месяца. Наличие экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 10) не оказывало влияния на ЧОО и показатели выживаемости. Любые НЯ на фоне ИТ зарегистрированы у 61,3 % больных ( ≥ 3 степени тяжести - 16,5 %) [257].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии ниволумабом** пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины [245, 308].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: ниволумаб** в качестве монотерапии при диссеминированном уротелиальном у пациентов, получавших не менее 1 предшествующей линии лечения, включавшего препараты платины, обеспечивал ЧОО, которая составила 24,4 % и не зависела от уровня экспрессии PD-L1. Связанные с лечением НЯ 3-4 степени тяжести развились у 22 % пациентов; наиболее частыми из них были повышение сывороточной липазы (5 %) и амилазы (4 %) [308].

Ниволумаб** во второй линии терапии резистентного к препаратам платины уротелиального рака позволил добиться объективного ответа в 19,6 % случаев при медиане времени до лечебного эффекта 1,9 мес. ЧОО нарастала по мере увеличения уровня экспрессии PD-L1 и составила 28,4 % при положительном окрашивании ≥ 5 % клеток, и 16,1 % у пациентов с экспрессией PD-L1 < 5 %. Медиана ВБП составила 2 месяца (1,87 месяца - при экспрессии PD-L1 < 1 % и 3,6 месяца - ≥ 1 %). Медиана ОВ равнялась 8,74 месяца у всех больных (5,95 месяца – при экспрессии PD-L1 < 1 % и 11,3 месяца - при экспрессии PD-L1 ≥ 1 %). НЯ 3-4 степени тяжести, связанные с лечением, имели место в 18 % наблюдений [245].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии атезолизумабом** пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины или препаратах других фармакологических групп [309, 310, 311].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: терапия атезолизумабом** у пациентов с распространенным уротелиальным раком, ранее получавших препараты платины, обеспечивала ЧОО 16 %, которая достигла 28 % при PD-L1 IC2/3 [310].

У пациентов с диссеминированным уротелиальным раком, прогрессирующим в течение или после ХТ с включением препаратов платины, атезолизумаб** и ХТ (винфлунин, паклитаксел** или доцетаксел**) обеспечивали сопоставимую ОВ (медиана - 8,6 vs. 8,0 месяца соответственно, ОР 0,85; 95 % ДИ: 0,73 – 0,99) [309].

У пациентов с резистентным распространенным уротелиальным или неуротелиальным раком мочевыводящих путей, включая больных, получавших химиотерапию, основанную не на препаратах платины, пациентов с иммунодефицитом, больных, получающих глюкокортикостероиды, пациентов, находящихся на гемодиализе, медиана ОВ составила 8,7 месяца, медиана ВБП - 2,2 месяца, ЧОО - 13 %. НЯ ≥ 3 степени зарегистрированы у 45 % пациентов, что привело к прекращению лечения из-за токсичности в 8 % случаев [311].

• Рекомендована реиндукция ХТ, основанной на препаратах платины, пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП, с прогрессированием на фоне или после проведения системной терапии, основанной не на препаратах платины, ранее достигшим контроля над опухолью на фоне ХТ, основанной на препаратах платины, завершенной ≥ 6 месяцев назад. Выбор препаратов комбинации осуществляется индивидуально, в зависимости от ранее использованных режимов терапии [379].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: в многоцентровом ретроспективном исследовании проведено сравнение последующей терапии, основанной на препаратах платины (n 135), и основанной не на препаратах платины (n 161) у пациентов с уротелиальной карциномой, прогрессирующей на фоне второй и последующих линий терапии, ранее получавших ХТ, основанную на препаратах платины (медиана времени от завершения введения препаратов платины в группах – 4,4 и 2,2 месяца, соответственно). Реиндукция ХТ, основанной на препаратах платины, значимо увеличивала ОВ (медиана 7,9 месяца vs. 5,5 месяца, соответственно; р = 0,035) и ЧОО (44,8 % vs. 27,0 %, р = 0,041) по сравнению с альтернативными режимами лекарственного лечения, включавшими, в основном, ХТ (96,7 %) [379].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии винфлунином пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП, прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины, и противопоказаниями к ИТ [256].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: винфлунин по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией при распространенном уротелиальном раке у больных с прогрессированием после проведения химиотерапии, основанной на цисплатине**, продемонстрировал преимущество ОВ (6,9 vs. 4,3 соответственно, P = 0,04), а также ЧОО (16 % vs 0 %, P = 0,0063), контроля над болезнью (41,1 % vs 24,8 %, P = 0,0024) и медианы ВБП (3,0 vs 1,5 месяца, P = 0,0012). Длительность объективного ответа на терапию винфлунином составила 7,4 месяца (95 % ДИ 4,5 – 17,0 месяца) [256].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии #паклитакселом** или #доцетакселом** пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины (режимы дозирования приведены в тезисе-рекомендации раздела 3.3.2) [306, 307, 332, 333, 334].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: у пациентов с диссеминированным уротелиальным раком, прогрессирующим в течение или после ХТ, основанной на препаратах платины, ХТ (винфлунин, паклитаксел** или доцетаксел**) не уступала иммунотерапии в отношении ОВ (медиана - 8,6 vs. 8,0 месяца соответственно, ОР 0,85; 95 % ДИ: 0,73 – 0,99) [309].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии #гемцитабином** пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения химиотерапии, основанной на препаратах платины (режимы дозирования приведены в тезисе-рекомендации раздела 3.3.2) [324, 325, 326, 327, 328].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при резистентной распространенной уротелиальной карциноме #гемцитабин** продемонстрировал частоту ответов в диапазоне от 23 % до 28 % [326, 327, 328].

• Рекомендуется назначение терапии #энфортумабом ведотином пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП, имеющим противопоказания к назначению препаратов платины, с прогрессированием на фоне или после проведения иммунотерапии ингибиторами PD-(L)1 (режим дозирования приведен в тезисе-рекомендации раздела 3.3.2) [377].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: эффективность и безопасность #энфортумаба ведотина во второй линии терапии распространенного уротелиального рака изучались в рамках многоцентрового исследования II фазы EV-201, включившего 89 пациентов с противопоказаниями к терапии цисплатином**, имевших прогрессирование заболевания после лечения ингибитором PD-(L)1. Частота объективного ответа составила 52 %, из них полных ответов – 20 % и частичных ответов – 31 %. Медиана времени до ответа равнялась 1,8 месяца, медиана длительности ответа составила 10,9 мес. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-4 степени тяжести, связанными с лечением, являлись нейтропения (9 %), кожная сыпь (8 %), усталость (7 %) [377].

• Рекомендуется монотерапия энфортумабом ведотином пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины, и иммунотерапии ингибиторами PD-(L)1 [372].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в РКИ III фазы EV-301 энфортумаб ведотин по сравнению с ХТ таксанами или винфлунином у пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря, ранее получавших ХТ, основанную на препаратах платины и ингибиторы PD-(L)1, продемонстрировал достоверное увеличение общей выживаемости (12,9 vs. 8,9 месяца; ОР 0,70; 95 % ДИ: 0,56-0,89, р = 0,001), выживаемости без прогрессирования (5,6 vs. 3,7 месяца; ОР 0,62; 95 % ДИ: 0,51-0,75; p < 0,001). Медиана длительности терапии энфортумабом ведотином составила 5 месяцев. Наиболее частые НЯ, связанные с лечением энфортумабом ведотином, включали алопецию (45 %), периферическую нейропатию (34 %), утомляемость (31 %), снижение аппетита (31 %), диарею (24 %), тошноту (23 %) и кожную сыпь (16 %) [372].  

• Рекомендуется проведение таргетной монотерапии эрдафитинибом пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и мутациями гена FGFR3 с прогрессированием после или на фоне проведения иммунотерапии ингибиторами PD-(L)1 [373].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов с прогрессирующим распространенным уротелиальным раком, получавших ингибиторы PD-(L)1 и имеющих мутации гена FGFR3 с предиктивной значимостью в опухолевой ткани, эрдафитиниб по сравнению с ХТ (доцетаксел или винфлунин) продемонстрировал значимое увеличение медианы ОВ (12,1 vs. 7,8 месяца; ОР 0,64 (95 % ДИ: 0,47-0,88), p = 0,005), ВБП (5,6 vs. 2,7 месяца (ОР 0,58 (95 % ДИ: 0,44-0,78), p = 0,0002) и ЧОО (45,6 % vs. 11,5 %, р < 0,001). НЯ 3-4 степеней тяжести на фоне таргетной терапии отмечены в 45,9 % наблюдений. НЯ, представляющими интерес, на фоне терапии эрдафитинибом являлись: гиперфосфатемия (78,5 %), центральная серозная ретинопатия (17,0 %) и онихолизис (23,0 %) [373].

3.3.4 Оценка эффективности системной противоопухолевой лекарственной терапии при неоперабельном МИРМП и метастатическом РМП

Наблюдение в процессе лечения проводится с целью оценки эффективности и токсичности, включает периодический осмотр и оценку различных симптомов, лабораторных данных и результатов инструментального обследования. Оценку эффекта необходимо проводить после каждых 2–3 циклов ХТ с помощью данных общего осмотра, выяснения жалоб, цистоскопии и цитологического исследования мочи) у пациентов с неудаленным мочевым пузырем) и результатов инструментальных методов обследования, использовавшихся на этапе первоначальной диагностики. КТ органов грудной полости, КТ или МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза выполняются не реже 1 раза в 3 месяца или чаще, по клиническим показаниям.

• Рекомендуется проводить оценку эффективности проводимой лекарственной терапии пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП каждые 3 месяца от начала лечения. Пациентам с измеряемыми опухолевыми очагами, получающим ХТ, конъюгатную терапию или таргетную терапию, оценка эффекта производится по критериям RECIST (Приложение Г3); пациентам, получающим ингибиторы PD-1/PD-L1, − по критериям iRECIST (Приложение Г3). В случае появления клинических признаков прогрессирования заболевания возможно назначение контрольного обследования раньше намеченного срока [233, 299, 370, 371, 372, 373, 376].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: данный режим наблюдения заимствован из РКИ режимов лекарственной терапии, имеющих доказанную эффективность при РМП.

3.4 Обезболивание

Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов с РМП при наличии хронического болевого синдрома соответствуют принципам обезболивания, изложенным в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [406].

3.5 Сопроводительная терапия у пациентов с РМП

• Для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию препаратами с эметогенным побочным действием, проведение профилактики и лечения тошноты и рвоты [503, 504].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии: принципы диагностики, профилактики и лечения тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой лекарственной терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [407].

• Рекомендуется профилактика и лечение костных осложнений у пациентов с метастатическим поражением костей для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [505].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения костных осложнений изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [408].

• Рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, профилактика и лечение венозных тромбоэмболических осложнений для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [506-508].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [409].

• Рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, проведение профилактики и лечения фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [509-511].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений, принципы антибактериальной терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [410].

• Рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, проведение коррекции гепатотоксичности для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [512].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 3).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения гепатотоксичности изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [411].

• Рекомендуется профилактика и лечения кардиоваскулярных осложнений пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [513-516].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений при проведении противоопухолевой терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [412].

• Рекомендуется профилактика и лечение дерматологических реакций пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [517].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения кожных осложнений изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [413].

• Рекомендуется нутритивная поддержка пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для поддержания метаболических резервов организма онкологического пациента и повышения его устойчивости к лечению (хирургическому, лекарственному, лучевому). Выбор метода нутритивной поддержки определяется различными видами нарушений питания у пациента. Может быть рекомендована установка назогастральной, назоинтестинальной, чрескожной, эндоскопической, лапароскопической, лапаротомной стомы, эндоскопическое стентирование при опухолевом стенозе, паллиативная лучевая терапия [518, 519].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарии. Принципы проведения нутритивной поддержки представлены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [414]. Шкала скрининга нутритивного риска находится в Приложении Г4.

• Рекомендуется профилактика и лечение нефротоксичности пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [520-522].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения нефротоксичности представлен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [415].

• Рекомендуется профилактика и лечение иммуноопосредованных нежелательных явлений пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для предотвращения развития проявлений токсичности и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [523-526].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений изложен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [416].

• Рекомендуется профилактика и лечение мукозитов пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени их тяжести [527, 528].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения мукозитов изложен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [417].

• Для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, лечение анемии, которая возникает как симптом злокачественного новообразования и как нежелательное явление [529, 530].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии. Порядок и принципы профилактики и лечения анемии соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациях «Анемия при злокачественных новообразованиях» (ID: КР624.2, год утверждения 2024) [418] и в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [419].

• Рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, лечение синдрома анорексии-кахексии для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [531].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики и лечения синдрома анорексии-кахексии изложен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [420].

• Для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития при проведении цикловой противоопухолевой лекарственной терапии с включением непрерывных длительных (свыше 6 часов) инфузий противоопухолевых препаратов (фторурацила, доксорубицина и т.д.) или при неудовлетворительном состоянии периферических вен рекомендуется использование центрального венозного доступа и инфузионных помп [532].

Уровень убедительности рекомендаций − B (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарии. Выбор варианта центрального доступа определяется запланированной длительностью всего курса лечения, предпочтениями пациента, анатомическими особенностями. При длительных (свыше 3 месяцев) курсах терапии наиболее удобным является имплантация подкожной венозной порт-системы. При меньших сроках альтернативой может служить периферически имплантируемый центральный венозный катетер. Принципы использования центрального венозного доступа изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [421].

• Для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития при проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется профилактика и лечение экстравазатов противоопухолевых препаратов. При планировании противоопухолевой лекарственной терапии важен выбор сосудистого доступа для профилактики экстравазации противоопухолевых препаратов [533].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарии. Алгоритмы выбора сосудистого доступа, профилактики, диагностики и лечения эксравазации изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [422].

• С целью снижения интенсивности боли и улучшения качества жизни рекомендуется лечение хронического болевого синдрома пациентам, получающим противоопухолевую терапию [534].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарии. Алгоритмы диагностики и лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [423].

• Рекомендуется профилактика и лечение инфузионных реакций пациентам, получающим противоопухолевую терапию для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [535].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарии. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения инфузионных реакций изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [424].

• Для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития рекомендуется мониторинг и лечение реактивации/обострения хронических вирусных гепатитов пациентам, получающим противоопухолевую терапию [536].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4).

Комментарии. Принципы мониторинга и лечебной тактики у онкологических пациентов с хроническим вирусным гепатитом изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [425].

• Рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую терапию, профилактика и лечение неврологических осложнений для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [537].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения неврологических осложнений противоопухолевой терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [426].

¹Индукционная системная противоопухолевая терапия проводится в режимах, отраженных в рекомендациях раздела 3.3.3.1.

²Хирургическое лечение проводится в соответствии с рекомендациями раздела 3.2.1.2.

³Лучевое лечение проводится в соответствии с рекомендациями раздела 3.2.2.2.

4.1 Общие вопросы

• С целью улучшения качества жизни пациентов с РМП рекомендуется проводить мероприятия по медицинской реабилитации мультидисциплинарной реабилитационной команде специалистов (МДРК) [427].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано применение шкалы реабилитационной маршрутизации, ШРМ (Приложение Г4, таблица 11) для определения индивидуальной маршрутизации пациента с РМП при реализации мероприятий по медицинской реабилитации [427].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: медицинская реабилитация представляет собой комплекс мероприятий медицинского и психологического характера, направленных на полное или частичное восстановление нарушенных и (или) компенсацию утраченных функций пораженного органа либо системы организма, поддержание функций организма в процессе завершения остро развившегося патологического процесса или обострения хронического патологического процесса в организме, а также на предупреждение, раннюю диагностику и коррекцию возможных нарушений функций поврежденных органов либо систем организма, предупреждение и снижение степени возможной инвалидности, улучшение качества жизни, сохранение работоспособности пациента и его социальную интеграцию в общество. Согласно ШРМ, пациенты с ЗНО относятся к разделу «соматические заболевания».

• С целью достижения оптимального качества жизни рекомендуется формировать индивидуальную программу реабилитации пациента с РМП с учетом оценки состояния и возможностей коррекции структуры, функции, ограничений активности и участия, а также личностных факторов, факторов окружающей среды в категориях Международной классификации функционирования (МКФ) [427].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендована регулярная оценка нутритивного риска с использованием шкал Nutritional Risk Screening‐2002 (NRS‐2002), Malnutrition Universal Screening Tool (MUST) (Приложение Г4, таблица 12) с целью своевременного выявления назначения нутритивной поддержки пациентам с РМП, получающим противоопухолевое лечение в стационаре [429].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: в 2018 г. были разработаны универсальные критерии диагностики недостаточности питания у взрослых пациентов Global Leadership Initiative on Malnutrition (GLIM) [430]. Возможна постановка диагноза нутритивная недостаточность при наличии как минимум одного фенотипического и одного этиологического критерия. В соответствии с классификацией GLIM к фенотипическим критериям диагностики мальнутриции относят: непреднамеренное снижение массы тела (> 5 % в течение ≤ 6 месяцев или > 10 % в течение > 6 месяцев; индекс массы тела (< 20 кг/м² в возрасте < 70 лет или < 22 кг/м² в возрасте ≥ 70 лет); снижение мышечной массы (по результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, компьютерной томографии, магнитнорезонансной томографии, биоимпедансного анализа или физикального обследования с проведением антропометрических измерений). Этиологические критерии диагностики недостаточности питания включают: недостаточное потребление питательных веществ (≤ 50 % от необходимого в течение > 1 недели или любое недостаточное потребление в течение > 2 недель, или хронические заболевания желудочно-кишечного тракта с нарушением поступления и усвоения (дисфагия, тошнота, рвота, диарея, запор и т.д.); наличие острого воспалительного заболевания, травмы или хронического воспаления.

• Рекомендовано повышение и поддержание высокого уровня физической активности пациентам с РМП с целью улучшения физического статуса с момента постановки диагноза, в течение всего периода лечения и после его завершения [434].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• С целью снижения уровня дистресса и улучшения качества жизни рекомендуется психологическая поддержка пациентам с РМП с момента установки диагноза, в течение всего периода лечения и после его окончания [435].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

4.2 Этап предреабидитации

Предреабилитация (prehabilitation) – реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения, как системного, так и локального. Основной целью предреабилитации является предотвращение или уменьшение тяжести предполагаемых связанных с лечением физических нарушений и психологических расстройств, которые могут потенциально привести к значительной инвалидности.

• Рекомендована мультимодальная программа предреабилитации перед хирургическим лечением с целью уменьшения числа послеоперационных осложнений, длительности госпитализации и качества жизни у пациентов с РМП [437].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: подход к подбору интенсивности занятий ЛФК всегда индивидуальный. При его составлении учитывается пол, возраст, особенности конституции, уровень физического развития больного, продолжительность периода его вынужденной гипокинезии, общее состояние, особенности течения основного заболевания и характер основных клинических проявлений. Рекомендуемый объем физической нагрузки должен соответствовать функциональным резервам организма, предшествующей физической подготовке. Также учитываются функциональные пробы, такие, как проба с приседанием, велоэргометрия и т.д. Индивидуально подобранные комплексные тренировки на предоперационном этапе способствуют развитию механизмов адаптации и неспецифической резистентности всего организма в целом.

• Рекомендована физическая предреабилитация с целью коррекции саркопении перед хирургическим лечением РМП с целью уменьшения числа послеоперационных осложнений [438].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендована физическая предреабилитация с акцентом на укрепление мышц тазового дна с целью улучшения качества удержания мочи после РЦЭ с ортотопической пластикой у пациентов с РМП [439].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендовано проведение нутритивной предреабилитации с целью уменьшения числа послеоперационных осложнений у пациентов с РМП, имеющим низкий нутритивный статус [440].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

4.3 Первый этап реабилитации (реабилитация после хирургического лечения)

• Рекомендовано ведение пациентов по протоколу ускоренного восстановления (enhanced recovery after surgery, ERAS) с целью снижения риска послеоперационных осложнений, сокращения сроков до восстановления перистальтики пищеварительного тракта, длительности госпитализации и уменьшения частоты повторных госпитализаций [441].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• С целью снижения риска развития пареза кишечника после РЦЭ пациентам с РМП рекомендовано раннее энтеральное питание (не позднее 24 часов после хирургического вмешательства) [442].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендован регулярный (каждые 7 дней) мониторинг нутритивного статуса пациентов с РМП, подвергнутым РЦЭ, в течение всего периода госпитализации [443].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: мониторинг эффективности нутритивной поддержки в послеоперационном периоде у стабильного хирургического пациента включает в себя оценку общего белка сыворотки крови 1 раз в 3 – 5 дней, альбумина 1 раз в 3 – 5 дней, абсолютного количества лимфоцитов периферической крови 1 раз в 3 – 5 дней, массы тела и индекса массы тела 1 раз в 7 – 10 дней [444]. Частота исследования данных показателей может изменяться в зависимости от конкретной клинической ситуации.

• Рекомендовано раннее начало выполнения комплекса лечебной физкультуры (ЛФК) и ранняя активизация пациентов с РМП, подвергнутым РЦЭ, при отсутствии противопоказаний [445, 446].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: занятия ЛФК начинаются с первых суток после операции, в том числе и в отделениях реанимации при стабильном состоянии пациента под контролем показателей гемодинамики. Применяются упражнения для малых и средних мышечных групп с частичной разгрузкой, с небольшим числом повторений в сочетании с дыхательными упражнениями с акцентом на диафрагмальное дыхание, и упражнениями в расслаблении. При этом пациент должен быть обучен брюшному дыханию при небольшой амплитуде колебаний брюшной стенки, так как оно вызывает невыраженные изменения внутрибрюшного давления, что помогает улучшению кровообращения, уменьшению спастических явлений и стимулированию, а в дальнейшем улучшению перистальтики кишечника. Кроме того, раннее начало дыхательной гимнастики способствует улучшению легочной вентиляции, активизирует кровообращение и газообмен, уменьшает застойные явления в легких. Возможно использовать побудительный спирометр, который в совокупности с ранней активизацией, снижает частоту развития сердечно-легочных осложнений, длительность пребывания в стационаре и число легочных осложнений.

• Рекомендовано при отсутствии противопоказаний пациентам с РМП, подвергнутым РЦЭ с ортотопической пластикой, выполнение упражнений для укрепления мышц тазового дна сразу после удаления уретрального катетера с целью улучшения функции удержания мочи [447].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендовано обучение пациентов с РМП, подвергнутых РЦЭ с ортотопической пластикой, технике опорожнения артифициального мочевого пузыря сразу после удаления уретрального катера [448].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: опорожнение начинается с расслабления сфинктера и тазового дна при одновременном мягком повышении внутрибрюшного давления. Постепенное увеличение емкости мочевого пузыря достигается за счет увеличения интервалов между опорожнениями. Интервалы опорожнения могут постепенно удлиняться по мере увеличения емкости неоцистиса до частоты опорожнения каждые 5-6 часов в течение дня и один раз ночью, таким образом достигая своей конечной функциональной емкости, примерно от 150-200 мл до 400-500 мл. Для оценки эффективности следует периодически оценивать объем остаточной мочи. При неэффективности и сохранении большого количества остаточной мочи, пациент должен быть проинструктирован о возможности проведения периодической самостоятельной катетеризации [467].

• Рекомендовано проведение массажа пациентам с РМП в послеоперационном периоде с целью уменьшения болевого синдрома, симптомов депрессии [450, 451].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: массаж безопасен для онкологических пациентов. На сегодняшний день он включен в клинические рекомендации по дополнительной коррекции болевого синдрома у онкологических пациентов [452].

4.4 Второй, третий этап реабилитации

4.4.1 Реабилитация на фоне системной противоопухолевой терапии

• Рекомендована физическая реабилитация пациентов с РПМ, получающих системную противоопухолевую терапию, в течение лечения с целью улучшения качества жизни [455].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: проведение физической реабилитации на фоне системной терапии РМП помогает профилактике слабости и утомляемости: показаны физические упражнения умеренной интенсивности в виде сочетания аэробной нагрузки и упражнений на сопротивление, дозированной ходьбы [456].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендована когнитивно-поведенческая терапия пациентам с РПМ на фоне системной противоопухолевой терапии для коррекции патологической усталости [456].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Пациентам с РМП, получающим нейротоксичную системную противоопухолевую терапию, рекомендована ЛФК с включением упражнений на координацию и поддержание мелкой моторики для профилактики токсической периферической полинейропатии [457].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• Пациентам с РМП, получающим нейротоксичную системную противоопухолевую терапию, рекомендован массаж с целью снижения риска развития периферической полинейропатии [458].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

4.4.2 Реабилитация в процессе лучевой терапии

• Пациентам с РМП, получающим ЛТ, рекомендованы силовые тренировки с целью увеличения мышечной силы и поддержания мышечной массы в процессе лечения [459, 460].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Пациентам с РМП и лучевым дерматитом, развившимся на фоне или после ЛТ, рекомендовано назначение низкоинтенсивной лазеротерапии для коррекции данного НЯ [461].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

4.4.3 Реабилитация после завершения терапии

• Пациентам с РМП, завершившим противоопухолевое лечение, рекомендована модификация образа жизни (поддержание массы тела, повышение уровня физической активности, коррекция диеты, отказ от курения) с целью улучшения качества жизни [462].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендована психологическая реабилитация пациентам с РМП после завершения лечения с целью коррекции уровня дистресса и улучшения качества жизни [466].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендовано пациентам с РМП, подвергнутым РЦЭ с пластическим замещением мочевого пузыря сегментом подвздошной кишки, проводить определение уровня витамина B₁₂ (цианокобаламин) в крови для своевременного выявления и коррекции его дефицита [432, 433].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: резекция терминального отдела подвздошной кишки может привести к дефициту витамина В₁₂ [433].

• Рекомендовано пациентам с РМП, подвергнутым РЦЭ с формированием ортотопического резервуара, проведение чрезкожной электростимуляции по пояснично-крестцовую область и надлобковую область в сочетании с упражнениями для укрепления мышц тазового дня с целью коррекции нарушений функции мышц тазового дна и хронической тазовой боли [483].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендовано применение тибиальной нейромодуляции для коррекции недержания мочи у пациентов с РМП, подвергнутым РЦЭ с формированием ортотопического резервуара [484].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: тибиальная нейромодуляция сопоставима по эффективности с сакральной электростимуляцией для коррекции нарушений функции тазовых органов [485].

• Рекомендовано применение гипербарической оксигенации для коррекции поздней мочеполовой и гастроинтестинальной лучевой токсичности у пациентов с РМП, получавших ЛТ [486].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Рекомендовано направление пациентов с РМП на санаторно-курортное лечение после завершения лечения РМП и исключения прогрессирования и местного рецидива основного заболевания [497].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: на санаторно-курортное лечение в настоящее время могут быть направлены пациенты III клинической группы диспансерного наблюдения, получившие радикальное противоопухолевое лечение, полностью его закончившие и не имеющие признаков рецидива или метастазов опухоли. Для направления больного на медицинскую реабилитацию врач-онколог специализированного онкологического амбулаторно-поликлинического учреждения должен выдать медицинскую справку, действующую в течение 1 месяца, за подписью заведующего отделением. В данной справке указывается основной диагноз, клиническая группа диспансерного наблюдения, подтвержденная результатами контрольного комплексного обследования. Через 1-2 месяца после окончания курса медицинской реабилитации в санаторно-курортных условиях больная должна явиться на осмотр к онкологу амбулаторно – поликлинического учреждения, на учете которого находится. Через 3 – 6 месяцев после окончания радикального лечения пациенты могут быть направлены в местные санатории или на курорты той климатической зоны, где постоянно проживают в любое время года. На южные курорты для жителей северных районов рекомендуется зимний период и не ранее 6 - 12 месяцев после окончания радикального лечения. Не рекомендуется направление пациентов на курорты с клинически неблагоприятным классом погоды с выраженными межсезонными и внутри суточными резкими изменениями погодных факторов, курорты с термальными источниками, климатом с высоким температурным фоном, повышенными влажностью и интенсивностью ультрафиолетовой радиации.

5.1 Профилактика заболевания

Меры профилактики РМП не разработаны.

5.2 Диспансерное наблюдение

• Рекомендуется с целью осуществления дипансерного наблюдения у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, включенными в рубрики С00–D09 МКБ-10, организовать диспансерный прием (осмотр, консультацию) врача-онколога в центре амбулаторной онкологической помощи, либо в первичном онкологическом кабинете медицинской организации, онкологическом диспансере (онкологической больнице) или иных медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями [127, 142, 146-152, 241, 281, 286, 294, 338, 358, 370-377].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 04 июня 2020 г. № 548н «Об утверждении порядка диспансерного наблюдения за взрослыми с онкологическими заболеваниями» для пациентов с уротелиальным раком верхних мочевыводящих путей устанавливается группа диспансерного наблюдения (2-ДН-онко). Категория наблюдаемых пациентов – лица с подтвержденным диагнозом ЗНО.

5.2.1 Наблюдение после радикального лечения пациентов с РМП

5.2.1.1 Наблюдение после лечения пациентов с НМИРМП

• С целью раннего выявления рецидива рекомендуется наблюдение за излеченными пациентами с НМИРМП. Интенсивность наблюдения различается в зависимости от риска и ожидаемых сроков развития рецидива [349].

  o Группа низкого риска: в первый год после ТУР мочевого пузыря — цистоскопия через 3 и 12 мес., далее — ежегодно в течение 5 лет, затем — по клиническим показаниям.

  o Группа промежуточного риска: в первый год после ТУР мочевого пузыря — цистоскопия, цитологическое исследование мочи через 3, 6 и 12 мес., во второй год — каждые 6 мес., далее — ежегодно в течение 5 лет, затем — по клиническим показаниям.

  o Группа высокого риска, включая подгруппу высочайшего риска: в первые 2 года после ТУР — цистоскопия, цитологическое исследование мочи каждые 3 мес., 3–5 год — каждые 6 мес., далее — ежегодно, после 10 лет наблюдения — по клиническим показаниям. КТ брюшной полости и таза с контрастным услилением — через 12 мес., затем до 10 лет — один раз в 1 год, затем — по клиническим показаниям [127, 281].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

5.2.1.2 Наблюдение за пациентами, излеченными от МИРМП Т2-T4аN0-N1M0

• С целью своевременного выявления рецидива рекомендовано проводить динамическое наблюдение за пациентами с МИРМП, подвергнутыми РЦЭ или достигшими полного эффекта после ЛТ [142, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 358].

  После радикальной цистэктомии с или без периоперационной терапии:

  o КТ или МРТ брюшной полости и таза с контрастным усилением, КТ органов грудной полости — каждые 3 мес. в течение 2 лет, далее каждые 6 мес. — до 5 лет; в последующие 5 лет показано ежегодное УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза;

  o цитологическое исследование мочи каждые 6 мес. — в течение 2 лет, далее — по клиническим показаниям;

  o осмотр, общий и биохимический анализы крови, в т. ч. с оценкой почечной функции, если проводилась химиотерапия каждые 3 мес. — в течение 1 года, далее — по клиническим показаниям.

  После ЛТ с или без радиомодифицирующей ХТ:

  o КТ или МРТ брюшной полости и таза с контрастным усилением, КТ органов грудной полости — каждые 3–6 мес. в течение 2 лет, далее ежегодно — до 5 лет;

  o цистоскопия — каждые 3 мес. в течение 2 лет, каждые 6 мес. — в течение 3 и 4 года, далее ежегодно — до 10 лет;

  o цитологическое исследование мочи каждые 6 мес. — в течение 2 лет, далее — по клиническим показаниям;

  o осмотр, общий и биохимический анализы крови — каждые 3 мес. в течение 2 лет, далее — по клиническим показаниям [142, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 358].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: график наблюдения основан на частоте и локализации рецидивов заболевания у пациентов с МИРМП, получавших радикальное лечение [143, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 358].

5.3 Наблюдение в процессе лечения пациентов с распространенным раком мочевого пузыря

Наблюдение в процессе лечения проводится с целью оценки эффективности и токсичности, включает периодический осмотр и оценку различных симптомов, лабораторных данных и результатов инструментального обследования. Оценку эффекта необходимо проводить после каждых 2–3 циклов ХТ с помощью данных общего осмотра, выяснения жалоб, цистоскопии и цитологического исследования мочи) у пациентов с неудаленным мочевым пузырем) и результатов инструментальных методов обследования, использовавшихся на этапе первоначальной диагностики. КТ органов грудной полости, КТ или МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза выполняются не реже 1 раза в 3 месяца или чаще, по клиническим показаниям.

• Рекомендуется проводить оценку эффективности проводимой лекарственной терапии пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП каждые 3 месяца от начала лечения. Пациентам с измеряемыми опухолевыми очагами, получающим ХТ, конъюгатную терапию или таргетную терапию, оценка эффекта производится по критериям RECIST; пациентам, получающим ингибиторы PD-1/PD-L1, − по критериям iRECIST. В случае появления клинических признаков прогрессирования заболевания возможно назначение контрольного обследования раньше намеченного срока [241, 286, 294, 338, 370, 371, 372, 373, 375, 376, 377].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: данный режим наблюдения заимствован из РКИ режимов лекарственной терапии, имеющих доказанную эффективность при РМП.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается:

1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти;

2) в соответствии с порядками оказания медицинской помощи, утверждаемыми уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3) на основе настоящих клинических рекомендаций;

4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи, а при его отсутствии в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы).

При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи, а при отсутствии в первичный онкологический кабинет, поликлиническое отделение онкологического диспансера (онкологической больницы) для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы) не должна превышать срока, установленного в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или поликлинического отделения онкологического диспансера (онкологической больницы организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет) биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется врачом-онкологом в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патолого-анатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественных новообразований не должен превышать срок, установленный в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации.

Сроки проведения диагностических инструментальных и лабораторных исследований в случае подозрения на онкологическое заболевание не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации.

Диагноз онкологического заболевания устанавливается врачом-специалистом на основе результатов диагностических исследований, включающих в том числе проведение цитологической и (или) гистологической верификации диагноза, за исключением случаев, когда взятие биопсийного и (или) пункционного материала не представляется возможным.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета) направляет пациента в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или иную медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, в том числе подведомственную федеральному органу исполнительной власти (далее – федеральная медицинская организация), для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания), определения тактики лечения, а также в случае наличия медицинских показаний для оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

В сложных клинических случаях для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания) в целях проведения оценки, интерпретации и описания результатов врач-онколог организует направление:

цифровых изображений, полученных по результатам патоморфологических исследований, в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр) путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

цифровых изображений, полученных по результатам лучевых методов исследований, в дистанционный консультативный центр лучевой диагностики, путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

биопсийного (операционного) материала для повторного проведения патоморфологических, иммуногистохимических, и молекулярно-генетических исследований: в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр), а также в молекулярно-генетические лаборатории для проведения молекулярно-генетических исследований.

Тактика лечения устанавливается консилиумом врачей, включающим врачей-онкологов, врача-радиотерапевта, врача-нейрохирурга (при опухолях нервной системы) медицинской организации, в составе которой имеются отделения хирургических методов лечения злокачественных новообразований, противоопухолевой лекарственной терапии, радиотерапии (далее – онкологический консилиум), в том числе онкологическим консилиумом, проведенным с применением телемедицинских технологий, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Диспансерное наблюдение врача-онколога за пациентом с выявленным онкологическим заболеванием устанавливается и осуществляется в соответствии с порядком диспансерного наблюдения за взрослыми с онкологическими заболеваниями.

С целью учета информация о впервые выявленном случае онкологического заболевания направляется в течение 3 рабочих дней врачом-онкологом медицинской организации, в которой установлен соответствующий диагноз, в онкологический диспансер или организацию субъекта Российской Федерации, исполняющую функцию регистрации пациентов с впервые выявленном злокачественным новообразованием, в том числе с применением единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения. В случае подтверждения у пациента наличия онкологического заболевания информация об уточненном диагнозе направляется из онкологического диспансера или организации субъекта Российской Федерации, исполняющей функции регистрации пациентов с впервые выявленном злокачественным новообразованием, в медицинскую организацию, осуществляющую диспансерное наблюдение пациента

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь взрослому населению при онкологических заболеваниях, оказывается по медицинским показаниям, предусмотренным положением об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Специализированная, за исключением высокотехнологичной, медицинская помощь в медицинских организациях, подведомственных федеральным органам исполнительной власти, оказывается по медицинским показаниям, предусмотренным порядком направления пациентов в медицинские организации и иные организации, подведомственные федеральным органам исполнительной власти, для оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи, предусмотренного в приложении к положению об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. В случае если в реализации Программы принимают участие несколько федеральных медицинских организаций, оказывающих специализированную медицинскую помощь при заболеваниях, состояниях (группе заболеваний, состояний), соответствующих заболеваниям, состояниям (группе заболеваний, состояний) пациента, лечащий врач обязан проинформировать пациента (законного представителя пациента) о возможности выбора федеральной медицинской организации, в том числе о возможных сроках ожидания специализированной медицинской помощи, которые могут превышать сроки ожидания, установленные программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.

Сроки ожидания оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний для проведения медицинской реабилитации врач-онколог организует ее проведение в соответствии с порядком организации медицинской реабилитации взрослых.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний к санаторно-курортному лечению врач-онколог организует его в соответствии порядком организации санаторно-курортного лечения.

Паллиативная медицинская помощь пациенту с онкологическими заболеваниями оказывается в соответствии с положением об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья.

При подозрении и (или) выявлении у пациента онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи его переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются:

1) наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;

2) наличие осложнений лечения онкологического заболевания (хирургическое вмешательство, ЛТ, лекарственная терапия и т.д.), требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются:

1) необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, а также проведение эндоскопических исследований при невозможности выполнить их амбулаторно, требуют последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

2) наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, ЛТ, в том числе контактная, ДЛТ и другие виды ЛТ, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются:

1) завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

2) отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую

3) в случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка лечебно-профилактического учреждения, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих;

4) необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Первый этап медицинской реабилитации онкологическим больным необходимо осуществлять в структурных подразделениях медицинской организации, оказывающих специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь в стационарных условиях по профилям: "анестезиология и реаниматология", "онкология". Второй этап медицинской реабилитации следует осуществлять при оказании специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в стационарных условиях в отделении медицинской реабилитации пациентов с соматическими заболеваниями, созданных в медицинских организациях, в том числе в центрах медицинской реабилитации, санаторно-курортных организациях. Третий этап медицинской реабилитации необходимо осуществлять при оказании первичной медико-санитарной помощи в амбулаторных условиях и (или) в условиях дневного стационара (амбулаторное отделение медицинской реабилитации, отделение медицинской реабилитации дневного стационара), в том числе в центрах медицинской реабилитации, санаторно-курортных организациях [427].

7.1 Факторы прогноза у пациентов с РМП

Наиболее значимые факторы для НМИРМП, определяющие вероятность рецидива и прогрессии: количество опухолей, их размер, частота рецидивов в анамнезе, категория Т, наличие сопутствующей CIS, степень злокачественности опухоли.

Независимыми факторами, негативно влияющими на общую выживаемость при проведении химиотерапии, являются: статус по шкале Карновского < 80 %, оценка по шкале ECOG ≤ 2, (Приложение Г1 и Г2) и наличие висцеральных метастазов.

К неблагоприятным прогностическим факторам при проведении 2 линии химиотерапии относят: общее состояние по шкале ECOG > 1 (Приложение Г1), уровень гемоглобина < 10 г/дл. Другим дополнительным фактором, имеющим прогностическое значение при проведении 2 линии химиотерапии, является эффективность 1 линии терапии и время до прогрессирования болезни более 12 мес. после ее применения. Соответственно, повторное назначение химиотерапии через 12 мес. после ранее достигнутого эффекта на предыдущей линии может быть оправданной тактикой лечения пациентов с благоприятными прогностическими характеристиками.

7.2 Молекулярная неинвазивная диагностика с определением белковых и цитогенетических онкомаркеров в моче

• Рекомендуется не применять рутинное определение белковых и цитогенетических онкомаркеров в моче для диагностики и динамического наблюдения за пациентами с РМП [65, 66, 67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: учитывая неоднозначные показатели чувствительности и специфичности ЦИ мочи, были предложены к использованию целый ряд маркеров мочи [65]. Однако ни один из них в настоящее время не применяется в рутинной практике и не указан в клинических рекомендациях. В табл. 5 представлены некоторые диагностические тесты мочи, результаты которых были оценены в различных клинических исследованиях с достаточным количеством пациентов [66, 67, 68].

Таблица 5. Краткая информация об основных маркерах, выявляемых в моче

ОЧ – общая чувствительность, ОС – общая специфичность

Имеющиеся данные на основании полученных результатов оценки различных тест-систем позволяют сделать следующие выводы:

• Чувствительность обычно выше за счет меньшей специфичности по сравнению с ЦИ мочи [69, 70, 71, 72, 73].

• Доброкачественные процессы и предшествующие инстилляции вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** могут влиять на результаты многих тестов мочевого маркера [69, 70].

• Требования к чувствительности и специфичности теста мочевого маркера в значительной степени зависят от клинической картины (скрининг, первичный процесс, динамическое наблюдение [группа риска: высокий риск, низкий или промежуточный]) [70, 71, 72, 73, 74].

• Положительные результаты цитологического анализа, FISH test, белка ядерного матрикса 22 и микросателлитного анализа у пациентов с отрицательными данными цистоскопии и компьютерной томографии ВМП позволяют с большей вероятностью выявить возникновение рецидива и, возможно, прогрессирования [75, 76, 77, 78, 79, 80].

Молекулярно-генетические методы исследования применяют в лабораторной диагностике рака мочевого пузыря, в основном, для решения трех практических задач: уточняющей неинвазивной диагностики рецидива НМИРМП для снижения количества ненужных цистоскопий с биопсиями, выявления молекулярных мишеней метастатического РМП для таргетной терапии и диагностики редких наследственных форм РМП [133].

Тест-системы для неинвазивной диагностики РМП и его рецидива в моче представляют собой в большинстве случаев комбинированный тест на несколько частых мутаций РМП (FGFR3, TERT), аберрантно гиперметилированных генов, экспрессию РНК и/или белковых онкомаркеров. Эти тесты в большей мере предназначены для уточняющей диагностики при мониторинге возникновения рецидива НМИ РМП в узких когортах пациентов, для которых характерна низкая чувствительность цитологического анализа (небольшие высокодифференцированные опухоли, гематурия) [134, 135, 136, 236, 243, 245].

Однако мультицентровые исследования с этими тест-системами пока не проведены, их в основном применяют в LDT-формате, и в настоящее время молекулярно-генетические тест-системы для неинвазивной диагностики РМП в актуальные версии ведущих зарубежных и отечественных клинических рекомендаций (консенсусов) не входят.