Рак желудка

AJCC – Американский объединенный комитет по борьбе с раком (American Joint Committee on Cancer)

APACHE-II – шкала оценки тяжести состояния пациентов

CIS – карцинома in situ

CPS – комбинированный показатель позитивности (combined positive score)

CTCAE – общие терминологические критерии нежелательных явлений (common terminology criteria for adverse events)

D0-3 – объем лимфодиссекции

EBER – ранние EBV-транскрипты (EBV-earlytranscripts)

ECL – энтерохромаффиноподобный (enterochromaffin-like)

ECOG – Восточная объединенная группа онкологов (Eastern Cooperative Oncology Group)

EMR – эндоскопическая резекция слизистой желудка

en bloc – удаление элементов опухоли единым блоком

ESD – эндоскопическая резекция слизистой желудка с диссекцией подслизистого слоя

HIPEC – гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy)

MSI – микросателлитная нестабильность (microsatelliteinstability)

per os – внутрь (способ введения лекарственного препарата)

PIPAC – аэрозольная внутрибрюшинная химиотерапия под давлением (pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy)

RECIST – критерии ответа солидных опухолей на терапию (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

TNM (аббревиатура от tumor, nodus и metastasis) – международная классификация стадий развития раковых опухолей

UICC – Международный союз по борьбе с раком (Union for International Cancer Control)

VEGFR – рецептор фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor receptor)

в/в – внутривенно (способ введения лекарственного препарата)

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ДПК – двенадцатиперстная кишка

ГЭ – гастрэктомия

ЗНО – злокачественное новообразование

КТ – компьютерная томография

КЭП – кардиоэзофагеальный переход

ЛУ – лимфатический(е) узел(ы)

ЛФК – лечебная физическая культура

МВБП – медиана выживаемости без прогрессирования

МКА – моноклональные антитела (код АТХ-классификации: L01XС)

МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МОВ – медиана общей выживаемости

МРТ – магнитно-резонансная томография

НП – нутритивная поддержка

ОВ – общая выживаемость

ОСТ – оптимальная симптоматическая терапия (best supportive care)

ОЭ – объективный эффект

ПЖП – пищеводно-желудочный переход

ПЭТ – позитронная эмиссионная томография

18F-ФДГ ПЭТ/КТ – Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, с туморотропным диагностическим радиофармацевтическим препаратом (РФП) 18F-флудезоксиглюкозой (Флудезоксиглюкоза [18F])

ПЭТ-КТ с FAPI – Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, с меченым туморотропным ингибитором активации белка фибробластов (fibroblast activation protein inhibitor, FAPI)

РЖ – рак желудка

РФ – Российская Федерация

РФП – диагностическое радиофармацевтическое средство (код по АТХ классификации V09) (препарат)

УЗДГ – ультразвуковая допплерография

УЗИ – ультразвуковое исследование

18F-ФДГ – Флудезоксиглюкоза [18F]

ХЛТ – химиолучевая терапия

ХТ – химиотерапия

ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ – электрокардиография (Регистрация электрокардиограммы)

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

**** – препараты, используемые для парентерального питания

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label, офф-лейбл)

Безрецидивная выживаемость (БРВ) (RFS, relapse free survival) – интервал времени от начала лечения до прогрессирования болезни, развития второй опухоли или смерти пациента от любой причины. Применяется в случае радикального лечения при локализованном процессе.

Время до прогрессирования болезни (ВДП) (TTP, time to progression) – интервал времени от начала лечения (или даты рандомизации в клинических исследованиях) до даты прогрессирования болезни без учета смерти пациента от причин, не связанных с прогрессированием процесса.

Второй этап реабилитации – реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации) в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.

Выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП) (PFS, progression free survival) – интервал времени от начала лечения (или даты рандомизации в клинических исследованиях) до даты прогрессирования болезни или смерти пациента от любой причины.

Гастрэктомия – удаление желудка с прилежащей клетчаткой и лимфатическими узлами.

Курс химиотерапии – период времени, исчисляемый с первого до последнего дня введения противоопухолевых препаратов.

Общая выживаемость (ОВ) (OS, overall survival) – интервал времени от начала лечения до смерти пациента от любой причины.

Операция в объеме R1 – удаление пораженного органа в пределах здоровых тканей вместе с зонами регионарного метастазирования c наличием микроскопически определяемой остаточной опухоли (в краях резекции).

Операция в объеме R2 – удаление пораженного органа вместе с зонами регионарного метастазирования с оставлением видимых проявлений опухолевого процесса.

Первый этап реабилитации – реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

Полный эффект (ПЭ), или полная регрессия опухоли (ПР) (CR, complete response) – исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 недель.

Предреабилитация (prehabilitation) – реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

Прогрессирование болезни (ПБ) (PD, progression disease) – увеличение суммы измеряемых очагов на 20% и более по сравнению с наименьшей суммой, зарегистрированной в процессе лечения и/или наблюдения, или появление хотя бы одного нового очага.

Радикальная операция (RO) – удаление пораженного органа в пределах здоровых тканей вместе с зонами регионарного метастазирования без остаточных проявлений опухолевого процесса.

Симптоматическое лечение – комплекс лечебных мероприятий, направленных на устранение наиболее тягостных проявлений опухолевого процесса либо на лечение осложнений или коррекцию последствий, связанных с противоопухолевым лечением.

Стабилизация болезни (СБ) – уменьшение суммы измеряемых очагов менее чем на 30% или увеличение суммы измеряемых очагов менее чем на 20% при отсутствии новых очагов или явного прогрессирования со стороны неизмеряемых очагов.

Третий этап реабилитации – реабилитация в ранний и поздний реабилитационные периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителя-дефектолога), оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторно-курортных организаций).

Цикл химиотерапии – период времени, исчисляемый с первого дня первого введения противоопухолевых препаратов до планируемого первого дня следующего курса; включает в себя дни введения препаратов и плановый перерыв между курсами. Примером 21-дневного цикла является режим XELOX: продолжительность курса 14 дней, перерыв между курсами 7 дней; примером 14-дневного цикла являются режимы типа FOLFOX или FLOT, повторное введение препаратов в которых запланировано на 15-й день, считая с первого дня введения препаратов предыдущего курса.

Частичный эффект (ЧЭ), или частичная регрессия (ЧР) (PR, partial response) – уменьшение суммы измеряемых опухолевых очагов на 30% и более на срок не менее 4 недель при отсутствии явного прогрессирования со стороны неизмеряемых очагов.

Критерии установления диагноза/состояния:

1) данные анамнеза;

2) данные физикального обследования и инструментального исследования;

3) данные патолого-анатомического исследования.

3.1. Хирургическое лечение

3.1.1. Эндоскопическое лечение полипов желудка и «раннего» РЖ (cTis-T1aN0M0)

• Рекомендуется выполнять эндоскопическое удаление полипов фундальных желез методом полипэктомии (эндоскопическая хирургия при новообразованиях желудка) или путем эндоскопической резекции слизистой желудка [317] только при достижении ими размеров более 1 см [309].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется всем пациентам, у которых была диагностирована аденома желудка, выполнить эндоскопическое удаление (эндоскопическая хирургия при новообразованиях желудка) выявленного образования [312].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий. Риск малигнизации зависит от степени дисплазии их эпителия. Так, аденомы желудка с дисплазией высокой степени приобретают фокусы аденокарциномы в течение 1 года в 60-85% случаев [312, 314]. Важно отметить, что, в 25% случаев дисплазия низкой степени, диагностированная при щипцовой биопсии аденом желудка (биопсия желудка с помощью эндоскопии) после их тотального удаления переклассифицируется в тяжелую дисплазию или рак [314]. Поэтому все аденомы кишечного типа в желудке должны быть удалены единым блоком в пределах здоровых тканей с использованием эндоскопических методов (эндоскопическая хирургия при новообразованиях желудка) [312] Новообразования размерами до 1 см возможно удалить с использованием методики эндоскопической резекции слизистой желудка, большие по размерам – методом эндоскопической подслизистой диссекции (Эндоскопическая хирургия при новообразованиях желудка) [312].

• Рекомендуется проводить лечение «раннего» РЖ (сTis-T1aN0M0) с помощью эндоскопических методов (эндоскопическая хирургия при новообразованиях желудка) у отобранной группы пациентов в соответствии с критериями для эндоскопической резекции слизистой желудка (EMR) и эндоскопической резекции слизистой желудка с диссекцией подслизистого слоя (ESD) (см. ниже «Критерии отбора пациентов для EMR/ESD») [42–46].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Важной клинической особенностью «раннего» РЖ является низкая частота лимфогенного метастазирования. Общая частота поражения регионарных лимфатических узлов при опухолях категории Т₁ не превышает 10-15%. При инвазии в пределах слизистого слоя этот показатель составляет около 3%, а при вовлечении подслизистого достигает 20%. При сочетании таких признаков, как инвазия в пределах слизистой оболочки, размеры опухоли до 2 см, высокая или умеренная степень дифференцировки, метастазы в лимфатических узлах практически не встречаются [42, 43].

В зависимости от рисков лимфогенного метастазирования и отдаленных результатов лечения выделяют абсолютные, расширенные и относительные показания к эндоскопическому удалению [47, 48].

Показания к EMR/ESD

Абсолютные – эндоскопическое удаление является стандартным.

Расширенные – эндоскопическое удаление рассматривается как исследовательское, т.к. отсутствуют достаточные доказательства долгосрочного исхода после эндоскопической резекции, хотя вероятность наличия метастазов в лимфатических узлах составляет менее 1%.

Относительные – опухоль, показанная для эндоскопической резекции в качестве клинической практики при некоторых обстоятельствах. Группа опухолей, которую обычно лечат хирургической резекцией, но для которой эндоскопическая резекция все еще может привести к излечению и, следовательно, рассматривается как вариант, когда операция не может быть рекомендована из-за различных клинических обстоятельств.

Абсолютные показания для эндоскопического удаления «раннего» РЖ

Аденокарцинома дифференцированного типа без изъязвления, при которой глубина инвазии клинически диагностируется как Т1а; размер <2см.

Расширенные показания для эндоскопического удаления «раннего» РЖ

• Аденокарцинома дифференцированного типа без изъязвления при которой глубина инвазии клинически диагностируется как Т1а; размер может быть любой.

• Аденокарцинома дифференцированного типа с изъязвлением, при которой глубина инвазии клинически диагностируется как Т1а, а диаметр ≤3 см.

• Аденокарцинома недифференцированного типа без язвенных проявлений (UL0), при которой глубина инвазии клинически диагностирована как T1a и имеет диаметр ≤2 см.

По актуальному японскому руководству эти критерии относятся к расширенным показаниям. Однако опубликованные результаты исследования JCOG1009/1010 продемонстрировали отсутствие прогрессирования у данной группы пациентов после эндоскопического удаления в отдаленном периоде [48, 49].

Относительные показания

Стандартной терапией является хирургическая резекция опухолей. Тем не менее, эндоскопическая резекция может быть вариантом для пожилых людей, пациентов с высоким операционным риском и тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Такой случай рассматривается как относительное показание, и эндоскопическая резекция может быть выполнена при наличии согласия, полученного от пациента после объяснения риска сохранения резидуальной опухоли и риска возможного метастазирования в лимфатические узлы.

Критерии отбора пациентов для эндоскопического удаления (EMR или ESD) [42, 43]

• Отсутствие данных за поражение мышечного и подслизистого слоя т.е. Tis-T1 (эндосонография желудка, КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, КТ органов брюшной полости с двойным контрастированием, КТ органов таза у мужчин с контрастированием, КТ органов малого таза у женщин с контрастированием) для оценки распространенности опухолевого процесса и планирования лечения [4, 5, 21–23].

• Отсутствие клинически определяемых метастазов в регионарных лимфоузлах (эндосонография желудка, КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, КТ органов брюшной полости с двойным контрастированием, КТ органов таза у мужчин с контрастированием, КТ органов малого таза у женщин с контрастированием) для оценки распространенности опухолевого процесса и планирования лечения [4, 5, 21–23].

• Техническая возможность выполнения моноблочного удаления опухоли в пределах здоровых тканей.

На сегодняшний день отсутствуют диагностические возможности, которые позволили бы на дооперационном этапе убедительно определять SM-инвазию. Наиболее точным в отношении стадирования является обязательная морфологическая оценка удаленного материала [5].

В случае обнаружения опухолевых клеток в вертикальном крае резекции или наличия лимфоваскулярной инвазии при плановом патолого-анатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала желудка удаленного материала показано стандартное хирургическое лечение с лимфодиссекцией D1+ (см. пункт 3.1.2).

При выявлении опухолевых клеток в горизонтальном крае резекции выполняют плановое оперативное вмешательство.

Показания к эндоскопическому лечению могут быть расширены у пациентов с высоким риском хирургического вмешательства. При планировании эндоскопического лечения всем пациентам выполняют комплексное эндоскопическое обследование с использованием современных методик (КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, КТ органов брюшной полости с двойным контрастированием, КТ органов таза у мужчин с контрастированием, КТ органов малого таза у женщин с контрастированием) для оценки распространенности опухолевого процесса и планирования лечения [4, 5, 21–23], увеличительное эндоскопическое исследование слизистой органов желудочно-кишечного тракта, эндоскопическое исследование в узком спектре света (NBI), хромоэндоскопия, эндосонография желудка) для оценки глубины инвазии и определения истинных границ поражения, включая очаги тяжелой дисплазии [42, 43].

Варианты эндоскопического лечения

Основной целью эндоскопического лечения опухоли желудка является удаление единым блоком в пределах здоровых тканей. Каким конкретно методом это будет достигнуто, не имеет принципиального значения. Выбор метода эндоскопического удаления зависит от размеров, макроскопического типа и локализации образования. Однако стоит отметить, что метод эндоскопической резекции слизистой (EMR) ограничен.

• При злокачественных образованиях желудка, соответствующих отбору для эндоскопического лечения, в большинстве случаев рекомендуется ESD [42, 43].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Методика EMR при карциноме желудка обеспечивает большой процент R0-резекций только при размерах опухолей до 10-15 мм при образованиях 0-II типа, во всех остальных случаях следует выполнять ESD [42, 43].

Наиболее частые осложнения эндоскопического лечения – кровотечение и перфорация, поэтому пациент должен быть подготовлен к эндоскопической резекции слизистой как к открытой операции. В большинстве случаев кровотечение удается остановить с помощью эндоскопических методов гемостаза. После операции назначают ингибиторы протонного насоса до полного рубцевания образовавшегося дефекта слизистой оболочки [50].

Критерии радикальности эндоскопического удаления «раннего» рака желудка

Эндоскопическое удаление следует признать радикальным, если в результате гистологического исследования соблюдены следующие критерии.

• Аденокарцинома дифференцированного типа, внутрислизистая (Tis-Т1а), без изъязвления (UL-), удалена единым блоком, с негативными горизонтальным (HM0) и вертикальным краями (VM0), без лимфоваскулярной инвазии (Ly0, V0).

В рамках клинических исследований могут быть признаны радикальными эндоскопические вмешательства (эндоскопическая хирургия при новообразованиях желудка), по результатам которых определены следующие критерии [42, 43]:

• Аденокарцинома дифференцированного типа, внутрислизистая (Tis-Т1а), с изъязвлением (UL+), размером <3 см, удалена единым блоком, с негативными горизонтальным (HM0) и вертикальным краями (VM0), без лимфоваскулярной инвазии (Ly0, V0).

• Аденокарцинома недифференцированного типа, внутрислизистая (Tis-Т1а), без изъязвления (UL-), размером <2 см, удалена единым блоком, с негативными горизонтальным (HM0) и вертикальным краями (VM0), без лимфоваскулярной инвазии (Ly0, V0).

• Аденокарцинома дифференцированного типа, с инвазией в подслизистый слой (Т1b), с инвазией <500 мкм под мышечной пластинкой слизистой оболочки (sm1), без изъязвления (UL-), размером <3 см, удалена единым блоком, с негативными горизонтальным (HM0) и вертикальным краями (VM0), без лимфоваскулярной инвазии (Ly0, V0).

При несоблюдении этих условий пациенту должна быть предложена хирургическая резекция желудка.

В рекомендациях Японского общества по изучению рака желудка (2018) [51] пересмотрены термины онкологической радикальности, выделены различные категории пациентов в зависимости от риска метастазирования и, соответственно, плана ведения: eCura A, eCura B, eCura eCura C (eCuraC1, eCuraC2).

eCura A – риск метастазирования в лимфоузлы очень низкий («абсолютные показания»/операция с низким риском рецидива и регионарного метастазирования), эндоскопическое наблюдение.

eCura В – риск метастазирования в лимфоузлы минимальный («расширенные показания»/операция с низким риском рецидива и регионарного метастазирования), эндоскопическое наблюдение и КТ органов брюшной полости.

eCura С – вне показаний:

eCura C1 – категории eCura А или eCura В, но не удаленные единым блоком или с позитивным горизонтальным краем (операция с высоким риском рецидива), тщательное эндоскопическое наблюдение с возможным дополнительным лечением.

eCura C2 – риск метастазирования в лимфоузлы высокий (операция с высоким риском рецидива и регионарного метастазирования). Показано хирургическое лечение [52–60].

3.1.2. Хирургическое лечение при «раннем» РЖ

• Рекомендуется выполнять хирургическое лечение «раннего» РЖ (сTis-T1N0M0) у пациентов, не соответствующих критериям отбора для эндоскопического лечения или при отсутствии технических возможностей для выполнения эндоскопической резекции слизистой оболочки или при нерадикальной эндоскопической резекции [4, 5, 43, 61–64].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. При «раннем» РЖ у пациентов, не соответствующих критериям отбора для эндоскопического лечения, показано хирургическое вмешательство.

Стандартный объем операции при лечении «раннего» рака аналогичен объему при распространенном раке и включает субтотальную резекцию желудка (резекция желудка дистальная субтотальная, резекция желудка проксимальная субтотальная, резекция желудка дистальная субтотальная с использованием видеоэндоскопических технологий) или гастрэктомию с лимфаденэктомией (лимфаденэктомия абдоминальная при злокачественных новообразованиях желудка расширенная II уровня). В некоторых случаях объем вмешательства на желудке может быть сокращен при условии обеспечения адекватного доступа (резекция желудка парциальная, резекции желудка дистальная с сохранением привратника и т.п.). Учитывая низкую частоту поражения лимфатических узлов второго порядка, согласно рекомендациям Японской ассоциации по РЖ, адекватным и достаточным объемом лимфаденэктомии при опухолях T1 является удаление перигастральных лимфатических узлов (лимфаденэктомия абдоминальная при злокачественных новообразованиях желудка стандартная I уровня), а также лимфатических узлов № 7, 8а, 9 по японской классификации (лимфаденэктомия D1+) [43, 51].

Лапароскопическая дистальная субтотальная резекция желудка (резекция желудка дистальная субтотальная с использованием видеоэндоскопических технологий) при «раннем» РЖ не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и летальности и не ухудшает прогноз. Лапароскопическая дистальная субтотальная резекция желудка при «раннем» РЖ может быть рекомендована как стандартный вариант хирургического лечения наряду с обычными открытыми вмешательствами [43, 61, 62].

3.1.3. Хирургическое лечение пациентов РЖ при стадии ≥сT1b

• Рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство при РЖ T1b-4N любое M0 [4, 5, 49, 43-46, 61–66].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Хирургия остается ключевым методом в лечении больных раком желудка при условии отсутствия отдаленных метастазов. Операция при диссеминации допустима по витальным показаниям для пациентов с осложненным течением опухолевого процесса (перфорация, кровотечение, стеноз). Выполнение лимфодиссекции в данном случае нецелесообразно.

Локальное лечение (хирургия, радиочастотная абляция, стереотаксическая лучевая терапия) олигометастатической болезни может иметь место у тщательно отобранных пациентов с хорошим ответом на лекарственную терапию и с возможностью достижения статуса R0 после хирургического вмешательства. В случаях прогрессирования заболевания в виде изолированного метастатического поражения яичников пациенткам может быть выполнено их хирургическое удаление, однако тактика должна быть обсуждена на мультидисциплинарном консилиуме [5].

• При непосредственном распространении опухоли на соседние органы и анатомические структуры (печень, поджелудочную железу, ободочную кишку, диафрагму) рекомендуются комбинированные операции [43, 63-65].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Планирование и реализация хирургического лечения при раке желудка включает несколько этапов: выбор оперативного доступа, выбор объема операции на органе, вмешательство на лимфатических путях (лимфодиссекция), выбор способа реконструкции.

3.1.3.1. Выбор оперативного доступа

• У пациентов с диагнозом РЖ при выполнении резекционного вмешательства из открытого доступа рекомендуется использовать лапаротомный или комбинированный торако-лапаротомный доступ – в зависимости от уровня поражения пищевода [62-65].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Выбор оперативного доступа при открытых операциях зависит от уровня распространения опухоли на пищевод и функционального состояния пациента.

При ограниченных опухолях, вовлекающих розетку кардии и переходящих на дистальный отдел пищевода, может использоваться торако-лапаротомный доступ слева либо широкая диафрагмотомия из лапаротомного доступа.

• При раке с тотальным поражением желудка и переходом на пищевод или раке тела и верхней трети желудка с распространением на пищевод в пределах 3 см от кардиоэзофагеального перехода комбинированный абдомино-торакальный доступ не улучшает отдаленные результаты. В этих случаях рекомендуется абдомино-медиастинальный доступ [67].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При распространении опухоли более чем на 3 см проксимальнее кардиоэзофагеального перехода и необходимости высокого пересечения пищевода рекомендуется выполнение операции из раздельного торако-лапаротомного доступа справа с целью безопасного формирования пищеводно-кишечного соустья и выполнения медиастинальной лимфодиссекции. Также допускается применение торакотомии слева по VI межреберью [43, 63–65]. При РЖ без вовлечения кардиоэзофагеального перехода и пищевода операцию рекомендуется выполнять из срединного лапаротомного доступа.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с «ранним» РЖ, которым невозможно выполнение EMR/ESD, рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство из открытого или лапароскопического доступа [61 - 65].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Выполнение резекционных вмешательств из лапароскопического доступа рекомендуется как эквивалент открытым вмешательствам при «раннем» [61, 62] и местно-распространенном (сТ2-4aN + M0) раке желудка дистальной локализации по результатам рандомизированных исследований [62–66, 68-71].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Полученные данные продемонстрировали преимущества мини-инвазивного доступа, который ассоциируется с меньшей кровопотерей, менее выраженным болевым синдромом, ускоренной реабилитацией, в т.ч. после неоадъювантной химиотерапии [66, 70]. Окончательные результаты исследования III фазы JLSSG-0901 (Япония) подтвердили сопоставимую 5-летнюю безрецидивную выживаемость при лапароскопическом и открытом доступе у больных местно-распространенным раком желудка [71, 72].

• В настоящий момент хирургическая и онкологическая безопасность и эффективность лапароскопической проксимальной резекции желудка и гастрэктомии у больных раком желудка, подтверждаются результатами многочисленных международных рандомизированных исследований, в том числе при местнораспространенном процессе [66-76]. Выполнение тотальной гастрэктомии лапароскопическим способом является безопасной альтернативой открытым операциям при условии выполнения в специализированных центрах. Выполнение гастрэктомии лапароскопическим способом при местно-распространенном РЖ, в т.ч. после неоадъювантной химиотерапии, не может быть рекомендовано и остается предметом дальнейших исследований [77].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

3.1.3.2. Выбор объема операции на желудке

• Рекомендуется выполнять резекцию желудка дистальную субтотальную при раке нижней и/или средней трети желудка с учетом необходимого отступа от краев опухоли [43].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Граница отступа для опухолей T1b – 2 см, T2-T4 с экспансивным ростом (I и II типы по классификации Borrmann) – 3 см, T2-T4 с инфильтративным ростом (III и IV типы по классификации Borrmann) – 5 см [43]. Определение границы резекции целесообразно под контролем интраоперационной эндоскопии. С учетом объема вмешательства выделяют стандартную дистальную (2/3), дистальную субтотальную (≥3/4) резекцию желудка. При распространении опухоли на двенадцатиперстную кишку соблюдение 5 см отступа не требуется. Определение границы резекции целесообразно с учетом данных до- и интраоперационной эндоскопии. Для подтверждения R0-статуса показано срочное гистологическое исследование края резекции [43, 78, 79].

• Рекомендуется выполнять резекцию желудка проксимальную субтотальную – при истинном раке кардиоэзофагеального перехода (Nishi, Siewert II) <4см в максимальном измерении и опухолях верхней трети желудка T1N0, при возможности сохранения не менее ½ желудка [43].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Сохранение менее ½ дистальной части желудка не приводит к улучшению функциональных результатов по сравнению с полным удалением органа [80].

• Рекомендуется выполнять пилоросохраняющую дистальную резекцию желудка – при опухолях средней трети cT1N0 с дистальной границей опухоли более 4 см от привратника с учетом необходимого отступа от краев опухоли [43].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Сохранение менее 1,5 см антрального отдела желудка не улучшает функциональные результаты, а также способствует высокому риску развития гастростаза [80-82].

• Рекомендуется выполнять гастрэктомию (ГЭ) при опухолях с локализацией или распространением на верхнюю треть желудка, а также в случае невозможности обеспечить отступ в проксимальном направлении при опухолях нижней и/или средней трети [43].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При резектабельном раке желудка типа linitis plastica, недифференцированных формах рака, синдроме наследственного диффузного рака желудка рекомендуется выполнять гастрэктомию [4, 5, 225, 298].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При опухолях с распространением на пищевод не более 3 см [43] рекомендуется дополнить проксимальную резекцию желудка или гастрэктомию трансхиатальной резекцией нижней трети пищевода.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. При пересечении пищевода соблюдение отступа 5 см от макроскопически определяемого края опухоли не требуется. Определение границы резекции целесообразно с учетом данных до- и интраоперационной эндоскопии. Для подтверждения R0-статуса выполняют срочное интраоперационное гистологическое исследование проксимального края резекции.

3.1.3.3. Лимфаденэктомия

Лимфаденэктомия при «ранних» формах рака

Учитывая низкую частоту поражения лимфатических узлов второго порядка, при опухолях T1N0M0 дифференцированного типа <1,5 см, согласно рекомендациям Японской ассоциации по РЖ, адекватной и достаточной считается лимфаденэктомия в объеме D1, которая подразумевает удаление перигастральных лимфатических узлов [43].

С учетом локализации опухоли и, как следствие, объема резекции органа выделяют следующие варианты D1 лимфаденэктомии:

— для дистальной резекции – № 1, 3, 4sb, 4d, 5, 6, 7;

— пилоросохраняющей резекции – № 1, 3а, 4sb, 4d, 6, 7;

— гастрэктомии – № 1-7;

— проксимальной резекции – 1, 2, 3а, 4sа, 4sb, 7.

• При опухолях T1bN0M0, не подходящих под вышеуказанные критерии, рекомендовано выполнение D1 + лимфаденэктомии. С учетом локализации опухоли и объема резекции органа выделяют следующие варианты D1 + лимфаденэктомии:

  — для дистальной субтотальной или пилоросохраняющей резекции желудка – D1 и лимфатические узлы групп № 8а, 9;

  — гастрэктомии и проксимальной резекции желудка – D1 и лимфатические узлы № 8а, 9, 11p групп [83].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Лимфаденэктомия при местно-распространенном (сT2-T4a или сN + M0) и «раннем» раке желудка с поражением регионарных лимфоузлов

• Рекомендуется выполнять лимфаденэктомию в стандартном объеме D2 (лимфаденэктомия абдоминальная при злокачественных новообразованиях желудка расширенная II уровня) – при хирургическом лечении опухолей cT2-T4a или cN+, вне зависимости от глубины инвазии опухоли [84, 70, 71, 85].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Поражение регионарных лимфатических узлов при РЖ – один из ведущих прогностических факторов. Общая частота лимфогенного метастазирования при РЖ напрямую зависит от глубины инвазии. При опухолях T1 частота поражения лимфатических узлов не превышает 10-15%, а при опухолях категории T4b достигает 90%. Наиболее часто при РЖ поражаются лимфатические узлы первого и второго порядка (№ 1-11) – 15,7 и 20,3% соответственно. Выполнение лимфаденэктомии (D3) нецелесообразно, поскольку она не улучшает выживаемость пациентов и сопровождается большей частотой послеоперационных осложнений) [86].

С учетом локализации опухоли и объема резекции органа выделяют следующие варианты D2 лимфаденэктомии:

• — При резекции желудка дистальной субтотальной – рекомендуется удаление перигастральных лимфатических узлов и лимфатических узлов № 8а, 9, 11p, 12а групп (лимфаденэктомия абдоминальная при злокачественных новообразованиях желудка расширенная II уровня) [43, 64]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. При опухолях T3-T4 с локализацией в средней и нижней трети желудка и подозрением на метастатическое поражение 6-й группы (инфрапилорические) лимфатических узлов показано выполнение лимфаденэктомии D2 + 14v группы.

При опухолях нижней трети желудка с распространением на двенадцатиперстную кишку показано выполнение лимфаденэктомии D2+ (с циркулярной диссекцией лимфоузлов гепатодуоденальной связки, включая 13-й группу. С учетом высокого риска R1-резекции у таких больных, рекомендовано проведение неоадъювантной химиотерапии [87].

• — При гастрэктомии – рекомендуется удаление перигастральных лимфатических узлов и лимфатических узлов № 8а, 9, 11, 12а (лимфаденэктомия абдоминальная при злокачественных новообразованиях желудка расширенная II уровня) [43, 64, 86]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. При опухолях с распространением на нижнюю треть пищевода показано выполнение лимфаденэктомии D2 + 19, 20, 110, 111 групп. [86].

• — При резекции желудка проксимальной субтотальной – рекомендуется удаление перигастральных лимфатических узлов и лимфатических узлов № 8а, 9, 11p (лимфаденэктомия абдоминальная при злокачественных новообразованиях желудка расширенная II уровня) [43, 64, 86].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Для местнораспространенных опухолей, локализующихся в верхней и/или средней трети желудка по большой кривизне, целесообразно выполнить лимфаденэктомию D2 с включением 10-й группы. Спленэктомию вынужденно выполняют при непосредственном распространении опухоли на селезенку или при ее интраоперационной травме. Выполнение спленэктомии с целью удаления лимфоузлов 10-й группы в настоящее время признано нецелесообразным, поскольку не оказывает влияния на прогноз, но повышает частоту осложнений и летальность [43, 88, 89].

• На основании рандомизированных проспективных исследований полное удаление сальниковой сумки (бурсэктомия) при РЖ не рекомендовано поскольку не оказывает влияния на прогноз, но повышает травматичность вмешательства, частоту осложнений и летальность [90].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• По данным ряда исследований [91, 92], при отсутствии распространения опухоли за пределы серозной оболочки желудка рекомендовано выполнение частичной оментэктомии. По данным исследования M. Ri и соавт., полное удаление большого сальника не улучшает отдаленные результаты даже у больных с опухолями сT3-4 [ 93].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

3.1.3.4. Реконструктивный этап

При выборе метода реконструкции необходимо руководствоваться принципами онкологической и хирургической безопасности вмешательства с учетом состояния пациента, отдавая предпочтение отработанной методике [94, 95, 96].

• При резекционных вмешательствах пациентам по поводу рака желудка рекомендованы следующие способы реконструкции в зависимости от объема операции:

• Для гастрэктомии [43, 79, 94, 95, 96]:

  • формирование эзофагоэнтероанастомоза на отключенной по Ру петле тонкой кишки [97];

    Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

  • реконструкция с использованием тонкокишечной вставки [43, 98];

    Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • типа «двойной тракт» (double tract) [99];

    Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

  • реконструкция на отключенной по Ру петле тонкой кишки с формированием резервуара (pouch) [100].

    Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. Реконструкция на отключенной по Ру петле тонкой кишки является предпочтительной, т.к. отличается простотой, относительной надежностью и уменьшает частоту рефлюкс-эзофагитов. Реконструкции типа «двойной тракт», использование тонкокишечной вставки и формирование резервуара имеют ряд потенциальных преимуществ с точки зрения улучшения качества жизни, но являются технически более сложными, что обусловливает целесообразность их применения в высокопотоковых специализированных центрах.

• Для резекции желудка дистальной субтотальной* [43,79, 94 – 96, 101]:

  • формирование гастроэнтероанастомоза по Бильрот II [102];

  • формирование гастроэнтероанастомоза на отключенной по Ру петле тонкой кишки [102].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. Формирование гастроэнтероанастомоза на отключенной по Ру петле тонкой кишки является безопасной альтернативой Бильрот II, сопряженной с меньшей частотой рефлюкса желчи и гастрита культи, но технически более требовательна, что увеличивает продолжительность операции

* Для «раннего» рака средней трети желудка допустима методика пилоросберегающей резекции с формированием гастро-гастроанастомоза.

• Для резекции желудка проксимальной субтотальной [43, 79, 94 – 96, 103]:

  • формирование эзофагогастроанастомоза;

  • реконструкция типа «двойной тракт» (double tract);

  • реконструкция с использованием тонкокишечной вставки.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии. Формирование прямого эзофагогастроанастомоза технически наиболее выполнимо и безопасно, но характеризуется высокой частотой рефлюкс-эзофагитов и стриктур анастомоза. С целью профилактики рефлюкса, возможно, применение антирефлюксных вараинтов эзофагогастроанастомоза (double-flap, single-flap, tunnel).

Разработаны варианты реконструкция с использованием тонкокишечной вставки и формированием тонкокишечного резервуара с целью сохранения пассажа по двенадцатиперстной кишке и увеличения объема принимаемой пищи, однако указанные способы реконструкции не получили широкого распространения по причине технической сложности и отсутствия высококачественных исследований по этому вопросу [225, 299, 300]. Указанные способы реконструкции целесообразно использовать в высокопотоковых специализированных центрах.

Для улучшения функциональных результатов (нутритивный статус, уровень витамина В₁₂, гемоглобина) и антирефлюксного эффекта предпочтительна реконструкция типа «двойной тракт».

3.2. Комбинированное лечение пациентов с раком желудка (РЖ)/кардиоэзофагеального перехода (КЭП) при отсутствии отдаленных метастазов

Пациентам при операбельном раке желудка в большинстве случаев показана комбинация хирургического лечения с противоопухолевой лекарственной терапией, которую проводят, руководствуясь общими принципами, изложенными в «Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии» Российского общества клинической онкологии [104].

• Пациентам с диагнозом рак желудка рекомендуется проведение комбинированного лечения

  - При сT≥ 2 NлюбоеM0, cTлюбоеN≥1M0, – периоперационная химиотерапия [4, 5, 105 - 110], – см. пункт 3.2.1.

  Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

  - При cT2N0M0 на первом этапе возможно выполнение оперативного лечения с последующим решением вопроса о необходимости назначения адъювантной химиотерапии [5, 43, 111].

  Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

  - В случае начала лечения с R0 оперативного вмешательства и pT любое N1-3M0, pT4N0M0 или pT3N0M0, рекомендовано проведение адъювантной химиотерапии (ХТ) [5, 64, 112, 113] по схеме XELOX (CAPOX): Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1-го по 14-й день цикла или с вечера 1-го дня по утро 15-го дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² в/в капельно 2 часа в первый день. Повтор – каждые 3 недели [109, 110, 111].

  Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

  - После хирургического пособия в объеме R1 и/или неадекватном объеме лимфодиссекции при невозможности достижения радикального объема путем реоперации – возможно назначение лучевой или химиолучевой терапии [4, 5, 113] или адъювантной ХТ [4, 5, 113].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.2.1. Периоперационная ХТ при РЖ/КЭП

• Рекомендуется при сT≥2Nлюбое M0, сТлюбоеN≥1M0 использовать режим периоперационной ХТ – комбинацию FLOT (#Доцетаксел** 50 мг/м² в/в капельно 1 час в первый день + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в капельная инфузия 2 часа в первый день + #Кальция фолинат** 200 мг/м² 2 часа в/в инфузия в первый день + #Фторурацил** 2600 мг/м² х в/в инфузия 24 часа в первый день Повтор каждые 2 недели) – для улучшения выживаемости пациентов [107, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. В двух рандомизированных исследованиях показано, что проведение ХТ (режим CF или ECF) на протяжении 8-9 недель до и после хирургического вмешательства приводит к достоверному и значимому повышению частоты R0-резекций, БРВ и ОВ по сравнению с одним только хирургическим лечением. Абсолютный выигрыш в 5-летней ОВ составил 13-14% [105, 106]. В германском исследовании AIO [107] проведение 4 курсов ХТ по схеме FLOT до операции и 4 аналогичных курсов после операции привело к достоверному увеличению ОВ по сравнению с периоперационной ХТ в режиме ECF, в связи с чем режим FLOT является предпочтительным. Антрациклины и родственные соединения в составе периоперационной терапии в настоящее время не применяются.

• Рекомендуется при наличии противопоказаний к применению режима FLOT (возраст, ослабленное состояние) применение режима mFOLFOX6: #Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в капельная инфузия 2 часа в первый день + #Кальция фолинат** 400 мг/м² 2 часа в/в инфузия в первый день + #Фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в первый день с последующей в/в непрерывной инфузией #Фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор – каждые 2 недели [108] (3 курса до операции с продолжением того же режима после операции до 6 месяцев, включая предоперационный этап) [108] или XELOX (CAPOX): Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1-го по 14-й день цикла или с вечера 1-го дня по утро 15-го дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² в/в капельно 2 часа в первый день. Повтор – каждые 3 недели [109, 110] (4 курса до операции и 4 курса после операции) для улучшения выживаемости пациентов [109]. В исследовании NEO-CLASSIC [110] перед операцией назначали 4 цикла режима CAPOX, после операции – 4. Хирургическое вмешательство, как правило, выполняли в течение 4 недель после окончания предоперационного этапа [107, 108, 110] химиотерапии, послеоперационный этап химиотерапии – через 3-4 недели после операции, а также в зависимости от сроков послеоперационной реабилитации пациента.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется пациентам с функциональным статусом по шкале ECOG 0-1 при сTлюбоеN+M0 HER2 негативном РЖ/КЭП с экспрессией PD-L1 CPS≥10 проведение периоперационной терапии комбинацией FLOT + дурвалумаб** в качестве возможной опции лечения:

  #Доцетаксел** 50 мг/м² в/в капельно 1 час в первый день + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в капельная инфузия 2 часа в первый день + #Кальция фолинат** 200 мг/м² 2 часа в/в инфузия в первый день + #Фторурацил** 2600 мг/м² х в/в инфузия 24 часа в в 1 и 15 дни + Дурвалумаб** 1500 мг в/в капельно в день 1 – повтор каждые 28 дней – для улучшения выживаемости пациентов [320].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. По данным международного двойного слепого рандомизированного клинического исследования 3 фазы комбинация периоперационной химиотерапии в режиме FLOT с дурвалумабом** (два 28-дневных цикла до и два 28-дневных цикла после операции с последующими 10 циклами поддерживающей терапии дурвалумабом**) по сравнению с периоперационной химиотерапией в режиме FLOT + плацебо привела к значимому увеличению 2-годичной бессобытийной выживаемости (первичная конечная точка исследования), которая составила в группе дурвалумаба** + ХТ 67,4%, в группе плацебо + ХТ – 58,5% (ОР 0,71, 95%ДИ, 0,58-0,86; p<0,001) и увеличению частоты полных патоморфологических ответов: 19,2% (95% ДИ, 15,7-23,0) в группе дурвалумаба** + ХТ и 7,2% (95% ДИ, 5,0-9,9) в группе плацебо + ХТ; ОШ 2,69 (95% ДИ, 1,86-3,9). При условии хорошей переносимости и положительной динамики по решению онкологического врачебного консилиума возможно проведение тотальной неоадъювантной терапии (всех 4 циклов) до операции [332]. Роль адъювантной моноиммунотерапии не ясна (негативные результаты клинического исследования ATTRACTION-5 [321]), в связи с чем по решению онкоконсилиума возможен отказ от продолжения монотерапии дурвалумабом** после хирургического вмешательства.

Уровень экспрессии PD-L1 CPS≥10 в качестве показания для назначения периоперационной (неоадъювантной) химиоиммунотерапии основан на результатах исследования эффективности химиоиммунотерапии в 1-й линии лечения пациентов с диссеминированным РЖ/КЭП (пункт 3.3.2.2.).

Решение о назначении должно приниматься на мультидисциплинарном консилиуме с учетом соматического статуса, ожидаемой переносимости FLOT, риска иммунно-опосредованных нежелательных явлений и возможности выполнения полного периоперационного объема лечения.

3.2.2. Адъювантная ХТ при РЖ/КЭП

• Рекомендована адъювантная ХТ по схеме XELOX (CAPOX): Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1-го по 14-й день цикла или с вечера 1-го дня по утро 15-го дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² в/в капельно 2 часа в первый день. Повтор – каждые 3 недели [109, 110]; Начало адъювантной ХТ – в течение 4 недель (максимально допустимый срок – 6 недель) после операции при отсутствии тяжелых осложнений и после нормализации клинико-лабораторных показателей. Продолжительность адъювантной ХТ составляет 6 месяцев (8 курсов) [111].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. В рандомизированных клинических исследованиях показано, что дополнение хирургического лечения адъювантной ХТ улучшает результаты лечения: назначение после хирургического лечения с D2 лимфодиссекцией режима XELOX на протяжении 6 месяцев – к увеличению 5-летней БРВ с 53 до 68% при всех стадиях распространенности: II, IIIA, IIIB [111]. Альтернативной режиму XELOX может быть комбинация mFOLFOX6 (12 курсов).

• Пациентам с наличием микросателлитной нестабильности в опухоли адъювантная химиотерапия не рекомендуется [4, 120-122]

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Согласно результатам ретроспективного анализа данных исследований MAGIC и CLASSIC, а также анализа объединенных индивидуальных данных пациентов, включенных в исследованя MAGIC, CLASSIC, ARTIST и ITACA-S, назначение адъювантной ХТ при наличии микросателлитной нестабильности (MSI) или дефекте системы репарации ошибочно спаренных оснований (dMMR) в опухоли не дает выигрыша в безрецидивной и общей выживаемости [120 - 122]. Согласно последним рекомендациям ESMO пациентам с наличием микросателлитной нестабильности в опухоли, подвергшимся радикальному хирургическому лечению без неоадъювантной химиотерапии, адъювантная химиотерапия не целесообразна [4].

3.2.3. Послеоперационная химиолучевая терапия (ХЛТ) при РЖ/КЭП

• Рекомендуется в случае нерадикального (R1/2, D1 лимфодиссекция) хирургического вмешательства наряду с ре-операцией или самостоятельной химиотерапией проведение послеоперационной ХЛТ [4, 5, 123, 124]. ХЛТ начинают на 29‑й день после операции, в режиме стандартного фракционирования в разовой дозе 1,8-2 Гр 5 дней в неделю до СОД 45 Гр [123, 124] + 10,8 Гр локально [123] или до СОД 50,4 Гр [125] в комбинации с ХТ. ХЛТ не эффективна при диффузном подтипе по классификации Лаурена, в этом случае назначают ХТ. ХЛТ может применяться для лечения изолированных местных рецидивов или олигометастатической болезни. Рекомендуемые режимы химиолучевой терапии представлены в таблице 4.

  1) Проведение 1 курса ХТ: #Капецитабин** 1500-2000 мг/м²/сут. внутрь в два приема (т.е. по 750-1000 мг/м² 2 раза в день) в 1-14-й дни (Цикл 21 день) с началом курса за 3-4 недели до начала ХЛТ, затем следует ХЛТ: ЛТ в режиме стандартного фракционирования в разовой дозе 1,8-2 Гр 5 дней в неделю до СОД 45 Гр + локально 10,8 Гр в комбинации с #Капецитабином** по 1250-1650 мг/м²/сут. внутрь в два приема (т.е. по 625-825 мг/м² 2 раза в день) в дни 1-5 каждой недели в течение 5 недель ЛТ. После ХЛТ проводят 2 цикла ХТ #Капецитабином** 1500-2000 мг/м²/сут. внутрь в два приема (т.е. по 750-1000 мг/м² 2 раза в день) в 1-14-й дни (Цикл 21 день) с началом через 1 месяц после окончания ХЛТ [5, 123].

  Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

  2) За 2 недели до начала ХЛТ проводят 1 курс ХТ по схеме FOLFOX (#Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в капельно 2 часа в день 1 + #Кальция фолинат** 200 мг/м² 2 часа в/в инфузия в 1 день + #Фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в 1й день с последующей в/в непрерывной инфузией #Фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов), затем проводят ЛТ: в режиме стандартного фракционирования в разовой дозе 1,8-2 Гр 5 дней в неделю до СОД 50,4 Гр на фоне ХТ по схеме: #Оксалиплатин** 65 мг/м² в/в капельно 2 часа в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м² в/в капельно 2 часа в 1-й и 15-й дни + #Фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно + #Фторурацил** по 1200 мг/м² в/в 24-часова инфузия в 1-й, 2-й, дни и в 15, 16 дни лучевой терапии. Через 3-4 недели после окончания ХЛТ начинают проведение 5 циклов ХТ по схеме FOLFOX (#Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в капельно 2 часа в день 1 + #Кальция фолинат** 200 мг/м² 2 часа в/в инфузия в 1 день + #Фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в 1й день с последующей в/в непрерывной инфузией #Фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов; цикл 14 дней) [5, 125] (сводные данные – см. Приложение А3.1, рекомендуемые режимы химиолучевой терапии рака желудка).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии. Послеоперационная ХЛТ долгие годы являлась стандартом лечения в США на основании исследования, сравнивающего адъювантную ХЛТ с чисто хирургическим лечением и последующим наблюдением [5, 126]. Однако негативные результаты исследований CRITICS [112], ARTIST [127], ARTIST2 [128], не показавших улучшения ОВ от добавления лучевой терапии к периоперационной ХТ, и позитивные результаты исследований по периоперационной ХТ [107] привели к потере интереса к применению адъювантного химиолучевого лечения.

3.3. Лекарственное лечение при аденокарциноме желудка/КЭП

3.3.1. Лекарственная терапия местно-распространенной нерезектабельной и диссеминированной аденокарциномы желудка и КЭП

• Рекомендуется назначение системной противоопухолевой лекарственной терапии при местно-распространенной нерезектабельной и диссеминированной аденокарциноме желудка или ПЖП с целью увеличения продолжительности жизни [4, 5, 129–146], которую проводят, руководствуясь общими принципами, изложенными в «Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии» Российского общества клинической онкологии [104].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.3.2. Лекарственная терапия первой линии

• Пациентам с диагнозом РЖ/КЭП при отсутствии противопоказаний рекомендуется назначение комбинированной лекарственной терапии (схемы указаны ниже) [4, 5, 129].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. При выборе режима лекарственной терапии необходимо учитывать общее состояние пациента, количество и тяжесть сопутствующих заболеваний, токсический профиль режимов, а также молекулярный фенотип опухоли: наличие микросателлитной нестабильности (MSI/dMMR), эспрессии PD-L1 и HER2 в опухоли.

3.3.2.1 Химиотерапия первой линии при HER2- негативной, микросателлитно-стабильной (MSS) аденокарциноме желудка/КЭП с экспрессией PD-L1 CPS <10.

• В качестве стандарта ХТ первой линии при диссеминированном РЖ рекомендуется комбинация соединений платины с аналогами пиримидина, т.е. режимы:

  XELOX: Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1-го по 14-й день цикла или с вечера 1-го дня по утро 15-го дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² в/в капельно 2 часа в первый день. Повтор – каждые 3 недели [5, 150],

  mFOLFOX6: #Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в капельная инфузия 2 часа в первый день + #Кальция фолинат** 400 мг/м² 2 часа в/в инфузия в первый день + #Фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в первый день с последующей в/в непрерывной инфузией #Фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор – каждые 2 недели [132],

  CF/PF: #Цисплатин** 100 мг/м² в/в капельно в первый день на фоне гипергидратации + #Фторурацил** по 1000 мг/м²/сут. 24-часовая в/в инфузия в 1, 2, 3, 4, 5 дни. Повтор каждые 4 недели [130]; модификация режима: #Цисплатин** 80 мг/м² в/в капельно в первый день на фоне гипергидратации + #Фторурацил** по 800 мг/м²/сут. 24-часовая в/в инфузия в течение 5 дней. Повтор каждые 3 недели [133],

  XP: #Цисплатин** 80 мг/м² в/в капельно в первый день на фоне гипергидратации + Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1-го по 14-й день цикла или с вечера 1-го дня по утро 15-го дня цикла; повтор каждые 3 недели [133].

  Альтернативной комбинацией может служить комбинация #иринотекана** с аналогами пиримидина: IF (#Иринотекан** 80 мг/м² в/в + #Кальция фолинат** 500 мг/м² в/в + #Фторурацил** 2000 мг/м² в/в непрерывная инфузия в 24 часа в 1, 8, 15, 22, 29, 35 дни каждые 8 недель) [130], FOLFIRI (#Иринотекан** 180 мг/м² в/в капельно не менее 90 мин в первый день + #Кальция фолинат** 400 мг/м² х 2 часа в/в инфузия в первый день + #Фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в первый день с последующей в/в непрерывной инфузией #Фторурацила** в дозе 2400 мг/м² длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели) [131], (см. табл.5). Данные режимы являются равноэффективными и взаимозаменяемыми, различаясь лишь по профилю токсичности [130 - 133].

  Оценка эффективности лекарственной терапии обычно выполняется каждые 6-8 недель ± одна неделя.

Уровень убедительности рекомендаций – A – для комбинации #иринотекана** с FOLFIRI, В – для XELOX, CF/PF и его модификации, XP, IF, С – для mFOLFOX6 (уровень достоверности доказательств – 2 для CF/PF и его модификации, XP, IF, комбинации #иринотекана** с FOLFIRI, 3 для XELOX, 4 для mFOLFOX6).

Комментарии:

— целесообразность применения антрациклинов и родственных соединений в терапии первой линии не показана; по данным крупного рандомизированного клинического исследования III фазы, эффективность режима FOLFIRI равна эффективности режима ECX в терапии первой линии при меньшей токсичности и лучшей переносимости [74];

— инфузионное введение фторурацила** эффективнее струйного; в комбинациях, основанных на инфузионном введении этого препарата, замена инфузионного введения струйным недопустима [72];

— эквивалентом инфузионному введению фторурацила** является капецитабин** [4];

— #цисплатин** и #оксалиплатин** являются взаимозаменяемыми препаратами; выбор препарата определяется токсическим профилем [4, 5, 129];

• Пациентам пожилого возраста, а также пациентам с функциональным статусом по шкале ECOG 2 балла и/или с сопутствующими заболеваниями средней степени тяжести рекомендуется начало лечения с двойных комбинаций с редукцией доз вводимых препаратов на 20-40% (XELOX) либо с монохимиотерапии (менее предпочтительный вариант) с последующим использованием комбинированных режимов после улучшения общего состояния [4, 5, 149];

  В качестве монохимиотерапии применяют:

  — #Фторурацил**: по 800 мг/м²/сут. в/в инфузия 24 часа в 1-5-й дни каждые 4 недели [5].

  — #Кальция фолинат**: 400 мг/м² 2 часа в/в инфузия в первый день + #Фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в первый день с последующей в/в непрерывной инфузией #Фторурацила** в дозе 2400 мг/м² длительностью не менее 46 часов каждые 2 недели [5].

  — #Капецитабин**: по 2000 мг/м²/сут. внутрь (в 2 приема) с 1-го по 14-й день каждые 3 недели [5].

  — #Доцетаксел**: по 75-100 мг/м² 1 раз в 3 недели [5].

  — #Паклитаксел**: по 80 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели [5].

  — #Паклитаксел**: по 135-175 мг/м² 1 раз в 3 недели [5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с HER2-негативным MSS диссеминированным РЖ при PD-L1 CPS <10 в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1 балл), не обремененным сопутствующими заболеваниями, без нарушения функции внутренних органов, при необходимости достижения быстрого и максимального эффекта может быть рекомендовано назначение трехкомпонентных режимов ХТ [4, 5]:

  - FLOT: #Доцетаксел** 50 мг/м² в/в капельно 1 час в первый день + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в капельная инфузия 2 часа в первый день + #Кальция фолинат** 200 мг/м² 2 часа в/в инфузия в первый день + #Фторурацил** 2600 мг/м² х в/в инфузия 24 часа в первый день Повтор каждые 2 недели [107, 151];

  - mDCF [136]: #Доцетаксел** 40 мг/м² в/в капельно 1 час в первый день + #Цисплатин** 40 мг/м² в/в капельно в течение 30-60 мин в 3-й день (допустимо в первый день) + #Кальция фолинат** 400 мг/м² х 2 часа в/в инфузия в первый день + #Фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в первый день с последующим в/в введением #Фторурацила** в дозе 2000 мг/м² в первый день в виде непрерывной в/в инфузии длительностью 48 часов. Повтор каждые 2 недели [136, 137];

  - FOLFIRINOX: #Иринотекан** 180 мг/м² в/в капельно в течение 90 мин в первый день + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в капельно в течение 2 часов в первый день + #Кальция фолинат** 400 мг/м² х 2 час. в/в инфузия в первый день + #Фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в первый день с последующей в/в непрерывной инфузией #Фторурацила** в дозе 2400 мг/м² длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [139, 140].

  Обязательным условием является возможность еженедельного мониторинга побочных эффектов и своевременное назначение сопроводительной терапии

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2 для режимов FLOT, mDCF, для режима FOLFIRINOX – 4)

3.3.2.2 Лекарственная терапия первой линии при HER2- негативном диссеминированном РЖ/КЭП с наличием микросателлитной нестабильности (MSI/dMMR) или экспрессии PD-L1 CPS ≥10 в опухоли.

• Пациентам с диссеминированной или метастатической HER2-негативной аденокарциномой желудка/КЭП при наличии в опухоли микросателлитной нестабильности (MSI/dMMR) или высокого уровня экспрессии PD-L1 (CPS≥10) рекомендуется применение комбинации химиотерапии с иммунотерапией: #Ниволумаб** или Пембролизумаб** в схемах:

  - #Ниволумаб** 240 мг в/в капельная инфузия 1 час в первый день + mFOLFOX6: #Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в капельная инфузия 2 часа в первый день + #Кальция фолинат** 400 мг/м² 2 часа в/в инфузия в первый день + #Фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в первый день с последующей в/в непрерывной инфузией #Фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор – каждые 2 недели [147].

  - #Ниволумаб** 360 мг в/в капельная инфузия 1 час в первый день + XELOX (CAPOX): Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1-го по 14-й день цикла или с вечера 1-го дня по утро 15-го дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² в/в капельно 2 часа в первый день. Повтор – каждые 3 недели [147].

  - Пембролизумаб** 200 мг в/в капельная инфузия 30 мин в день 1 + XELOX (CAPOX): Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1-го по 14-й день цикла или с вечера 1-го дня по утро 15-го дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² в/в капельно 2 часа в первый день. Повтор – каждые 3 недели [148].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии. Хотя превосходящая эффективность комбинации #ниволумаба** с ХТ по сравнению с одной только ХТ отмечена при уровне экспрессии PD-L1 CPS ≥5 в опухоли, но наибольший выигрыш получили пациенты с уровнем экспрессии PD-L1 CPS ≥ 10, что и нашло отражение в настоящих клинических рекомендациях. В ряде крупных мета-анализов последних лет [322, 323, 324, 325] в качестве показания к назначению иммунотерапии в комбинации с ХТ в первой линии лечения пациентов с диссеминированным раком желудка также обозначен уровень экспрессии PD-L1 CPS ≥10 или наличие MSI/dMMR в опухоли.

Продолжительность лечения #ниволумабом** с ХТ – до регистрации, прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности; если неприемлемая токсичность требует прекращения только химиотерапии, следует продолжить введение #Ниволумаба** в монорежиме до 1 года суммарно ± капецитабин**[147].

Продолжительность лечения Пембролизумаб** + XELOX (CAPOX) – до регистрации, прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности; если неприемлемая токсичность требует прекращения только химиотерапии, следует продолжить введение #Ниволумаба**/Пембролизумаба** в монорежиме до 1 года суммарно [333].

• При общем состоянии ECOG 3-4 балла или при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний рекомендована симптоматическая терапия [4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Продолжительность лекарственной терапии 1-й линии

Лекарственная терапия пациентов с диссеминированным раком желудка носит паллиативный характер, целью является увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества. Продолжительность первой линии ХТ ограничена, как правило, временем регистрации прогрессирования заболевания или появлением признаков неприемлемой токсичности. Оптимальная продолжительность проведения цикловой ХТ первой линии пациентам с диссеминированным HER2-негативным раком желудка в существующих международных клинических рекомендациях не определена [4, 5, 15].

• Рекомендуется для пациентов с HER2-негативным диссеминированным раком желудка определение продолжительности ХТ первой линии индивидуально на мультидисциплинарном консилиуме: проведение ХТ первой линии до регистрации прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности или проведение индукционной ХТ 1-й линии на протяжении 18 недель (при отсутствии прогрессирования заболевания) с последующим динамическим наблюдением [259-263]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В современной научной литературе [259-263] обсуждаются разные стратегии лечения HER2-негативного диссеминированного рака желудка: непрерывная ХТ до прогрессирования заболевания, проведение ограниченного числа циклов с последующим динамическим наблюдением или поддерживающей терапией фторпиримидинами (L01BC: Аналоги пиримидина). Проведение индукционной ХТ 1-й линии на протяжении 18 недель (6 трехнедельных циклов или 9 двухнедельных) с достижением как минимум контроля заболевания признано достаточным объемом 1-й линии ХТ [259-263], т.к. обеспечивает такую же общую выживаемость, как и непрерывная ХТ до прогрессирования заболевания, но при значительно меньшей токсичности и лучшем качестве жизни пациентов [261, 263]. После индукционной ХТ предлагается или активное наблюдение до прогрессирования заболевания [260, 261], или поддерживающая терапия аналогами пиримидина также до прогрессирования заболевания [262]. По сравнению с тактикой активного наблюдения поддерживающая терапия может способствовать увеличению выживаемости без прогрессирования, но не увеличивает общую выживаемость [260, 262]. Согласно существующим данным [260-263], выбор конкретной стратегии ХТ 1-й линии не оказывает значимого влияния на общую выживаемость и в большей степени должен быть определен на индивидуальной основе [259].

В случае прогрессирования болезни на фоне проведения адъювантной ХТ или в первые 6 месяцев после ее окончания адъювантную ХТ следует считать первой линией лечения, что требует изменения режима последующей лекарственной терапии второй линии. Если прогрессирование болезни регистрируется через шесть и более месяцев после окончания адъювантной ХТ, то возможно возобновление лечения по той же схеме [142].

3.3.2.3. Лечение диссеминированного HER2+ микросателлитно стабильного (MSS) РЖ (ИГХ HER2/neu 3+ или HER2/neu 2+/FISH+)

• Рекомендуется при диссеминированном MSS HER2+ РЖ (при гиперэкспрессии/амплификации HER2) применение Трастузумаба** в комбинации с ХТ в качестве первой линии лечения в дозах 6 мг/кг (первая доза = нагрузочная – 8 мг/кг) каждые 3 недели или 4 мг/кг (первая доза – нагрузочная – 6 мг/кг каждые 2 недели или 2 мг/кг (первая доза – нагрузочная – 4 мг/кг) еженедельно с последующей поддерживающей монотерапией трастузумабом** до прогрессирования болезни в случае отсутствия прогрессирования заболевания в течение и после завершения 18-недельного курса ХТ или прекращения ХТ вследствие токсичности [143-146] :

  - T-XP: Трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в каждые 3 недели + Цисплатин** 80 мг/м² в/в в день 1 + Капецитабин** 2000 мг/м² в сут. внутрь в 2 приема 1-14 дни, повтор каждые 21 день [143];

  - T-XELOX: Трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в каждые 3 недели+ Оксалиплатин** 130 мг/м² в день 1 + Капецитабин** 2000 мг/м² в сут. внутрь в 2 приема в 1-14 дни, повтор каждые 21 день [150];

  - T-mFOLFOX6: #Трастузумаб** 4 мг/кг (нагрузочная доза 6 мг/кг) в/в каждые 2 недели + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в в день 1+ #Кальция фолинат** 400 мг/м² в/в в день 1 + #Фторурацил** в 1 день 400 мг/м² в/в струйно + 2400 мг/м² в/в 46-48 часов, повтор каждые 2 недели [145, 153]:

  - T-FLOT: #Трастузумаб** 4 мг/кг (нагрузочная доза 6 мг/кг) в/в каждые 2 недели + #Доцетаксел** 50 мг/м² в/в в день 1 + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в в день 1 + #Кальция фолинат** 200 мг/м² в/в в день 1 + #Фторурацил** 2600 мг/м² в/в х 24 часа в день 1, повтор каждые 2 недели [116-118, 157];

  - T-FOLFIRI: #Трастузумаб** 4 мг/кг (нагрузочная доза 6 мг/кг) в/в каждые 2 недели + #Иринотекан** 180 мг/м² в/в в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м² в/в в день 1 + #Фторурацил** в 1 день 400 мг/м² в/в струйно + 2400 мг/м² в/в 46-48 часов, повтор каждые 2 недели [146, 155];

  - T-FOLFIRINOX: #Трастузумаб** 4 мг/кг (нагрузочная доза 6 мг/кг) в/в каждые 2 недели + #Иринотекан** 180 мг/м² в/в в день 1 + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в/в в день 1+ #Кальция фолинат** 400 мг/м² в/в в день 1+ #Фторурацил** в день 1 400 мг/м² в/в струйно + 2400 мг/м² в/в 46-48 часов, повтор каждые 2 недели [139, 140];

  - #Пембролизумаб** + T-XELOX: #Пембролизумаб** 200 мг в/в капельная инфузия в день 1 + #Трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в каждые 3 недели + #Оксалиплатин** 130 мг/м² в/в капельная инфузия 2 часа в день 1 + Капецитабин** 2000 мг/м² в сутки внутрь в два приема в дни 1-14, повтор каждые 3 недели (только при HER2+ и PD-L1 CPS ≥1) [318].

Уровень убедительности рекомендаций – В для T-XP, #Пембролизумаб** + T-XELOX, T-XELOX, T-FLOT, С для T-mFOLFOX6, T-FOLFIRINOX (уровень достоверности доказательств – 2 для T-XP, #Пембролизумаб**+ T-XELOX, 3 для T-XELOX, T-FLOT, 4 для T-mFOLFOX6, T-FOLFIRI, T-FOLFIRINOX).

• При диссеминированном/метастатическом HER2 позитивном РЖ/КЭП в сочетании с экспрессией PD-L1 CPS ≥1 рекомендуется назначение комбинации #Пембролизумаб** 200 мг в/в капельная инфузия 30 мин в день 1 + #Трастузумаб** первая доза 8 мг/кг в/в капельно в течение 90 мин, на последующих курсах по 6 мг/кг в/в капельно в течение 30 мин в день 1 + XELOX (CAPOX): Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1-го по 14-й день цикла или с вечера 1-го дня по утро 15-го дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² в/в капельно 2 часа в первый день с повтором каждые 3 недели [318].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Применение данной комбинации по сравнению с комбинацией XELOX + #трастузумаб** значимо увеличило как выживаемость без прогрессирования (ОР 0,72; 95% ДИ, 0,60-0,87; медианы 10,9 по сравнению с 7,3 мес.), так и общую выживаемость (ОР 0,79; 95% ДИ, 0,66-0,95; при медианах 20,1 и с 15,7 мес., соответственно) [318].

С учетом молекулярного фенотипа диссеминированного РЖ/КЭП в первой линии лекарственной терапии показаны лекарственные комбинации, представленные в таблице 4 и описанные выше в тезис-рекомендациях.

Таблица 4. Рекомендуемые режимы первой линии лекарственной терапии диссеминированного РЖ/КЭП

¹ При диссеминированном РЖ возможно применение разовой дозы 100 мг/м².

² Только для HER2-положительных вариантов.

T – #Трастузумаб**

N – #Ниволумаб**

3.3.3. Лекарственная терапия второй и последующих линий

• При прогрессировании болезни на фоне или в течение 4 месяцев после окончания ХТ первой линии и удовлетворительном общем состоянии пациентам рекомендуется лекарственная терапия второй линии как в монорежиме, так и в лекарственных комбинациях препаратами, не входящими в схемы первой линии лечения (приложение А3.2).

  В качестве монохимиотерапии применяют:

  — #Иринотекан** 250-350 мг/м² в/в капельно каждые 21 день [160]

  Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

  — #Иринотекан** 150 мг/м² в/в капельно каждые 14 день [162, 164]

  Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

  — #Доцетаксел**: по 60-75 мг/м² 1 раз в 3 недели [161-163].

  Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

  — #Паклитаксел**: по 80 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 28 дней [164, 167].

  Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

  — Рамуцирумаб**: по 8 мг/кг каждые 14 дней [165].

  Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

  — Пембролизумаб** 200 мг в/в каждые 21 день [179] (при отсутствии анти-PD-1 препаратов (по АТХ: ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток 1/лиганд запрограммированной смерти 1)) в предыдущих линиях и уровне PD-L1 CPS ≥10 или MSI)

  Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  — Пембролизумаб** 400 мг в/в каждые 6 недель [180] (при отсутствии анти-PD-1 препаратов (по АТХ: ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток 1/лиганд запрограммированной смерти 1) в предыдущих линиях и уровне PD-L1 CPS ≥10 или MSI)

  Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

  — #Ниволумаб** 240 мг в/в каждые 14 дней [187] (при отсутствии анти-PD-1 препаратов (по АТХ: ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток 1/лиганд запрограммированной смерти 1)) в предыдущих линиях и уровне PD-L1 CPS ≥10 или MSI)

  Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

  — #Ниволумаб** 480 мг в/в каждые 28 дней [190] (при отсутствии анти-PD-1 препаратов (по АТХ: ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток 1/лиганд запрограммированной смерти 1)) в предыдущих линиях и уровне PD-L1 CPS ≥10 или MSI)

  Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

  — Трифлуридин+[типирацил] по 35 мг/м² 2 раза в день, per os 1-5 и 8-12 каждые 28 дней [326]

  Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

  Комбинированные режимы 2 линии:

  — Рамуцирумаб**: по 8 мг/кг в 1 и 15 дни + #Паклитаксел** по 80 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 28 дней [167]

  Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

  — #Рамуцирумаб** по 8 мг/кг в день 1 + #иринотекан** 150 мг/м² в/в в день 1 каждые 14 дней [5, 170, 171]

  Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

  — #Рамуцирумаб** по 8 мг/кг в день 1 + #Иринотекан** 150-180 мг/м² в/в в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м² в/в в день 1 + #Фторурацил** в 1 день 400 мг/м² в/в струйно + 2400 мг/м² в/в непрерывная инфузия не менее 46 часов, повтор каждые 2 недели [5, 168, 169]

  Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

  — #Рамуцирумаб** по 8 мг/кг в дни 1 и 8 + #Иринотекан** 200 мг/м² в/в в день 1 + #Капецитабин** по 2000 мг/м²/сут. внутрь (в 2 приема) с 1-го по 14-й день каждые 3 недели [168]

  Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

  — #Иринотекан** 200 мг/м² в/в в день 1 + #Капецитабин** по 1600 мг/м²/сут внутрь (в 2 приема) с 1-го по 14-й день каждые 3 недели [184]

  Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

  — #Доцетаксел** 60 мг/м² в день 1 + #Капецитабин** по 1000 мг/м² 2 раза в сут. внутрь с 1-го по 14-й день каждые 3 недели [191]

  Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

  — #Иринотекан** 180 мг/м² в/в в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м² в/в в день 1 + #Фторурацил** в 1 день 400 мг/м² в/в струйно + 2400 мг/м² в/в 46-48 часов, повтор каждые 2 недели [181]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии. При длительности интервала наблюдения (т.е. от момента окончания последнего курса ХТ до регистрации прогрессирования болезни) более 4 месяцев во второй линии лечения возможна реинтродукция режима первой линии [142]. В проведенных клинических исследованиях показана эффективность разнообразных вариантов лекарственной терапии как в монорежиме, так и в различных комбинациях. В рандомизированных клинических исследованиях III фазы была доказана эффективность #иринотекана** [160] и #доцетаксела** [161] в монорежиме по сравнению с оптимальной симптоматической терапией во 2-й линии лечения [162]. Cравнение #доцетаксела** (по 75 мг/м² в виде 1-часовой в/в капельной инфузии каждые 3 недели) и #иринотекана** (по 300 мг/м² в виде 90-минутной в/в капельной инфузии каждые 3 недели) во второй линии лечения показало их равную эффективность [163]. Еженедельный #паклитаксел**(по 80 мг/м² в виде 1-часовой в/в капельной инфузии в 1, 8, 15 дни каждых 28 дней) обладает схожей с #иринотеканом** (по 150 мг/м² в виде 90-минутной в/в капельной инфузии в 1 и 15 дни каждых 4 недель) эффективностью, но лучшей переносимостью [164]. Добавление к еженедельному #паклитакселу** рамуцирумаба** достоверно улучшает объективный эффект, ВБП и ОВ по сравнению с одним #паклитакселом** [167]. Рамуцирумаб** в монотерапии также обладает самостоятельной противоопухолевой активностью, демонстрируя достоверное улучшение ОВ по сравнению с оптимальной симптоматической терапией [165] и рекомендуется для применения в монорежиме во 2-й линии лечения [4,5]. Однако предпочтительнее его назначение в комбинации с #паклитакселом**[167] c учетом доказанной более высокой эффективности по сравнению с монотерапией #паклитакселом** [167]. При наличии симптомов клинически значимой нейротоксичности, #рамуцирумаб** можно комбинировать с #иринотеканом** [170, 171] или режимами FOLFIRI [168, 169] и XELIRI [168].Согласно литературным данным [168] назначение #рамуцирумаба** в комбинации с режимом FOLFIRI или XELIRI во второй линии лечения позволяет получить объективный ответ у 17,9% пациентов, контроль заболевания – у 92,3%, медиана выживаемости без прогрессирования составляет 7,6 мес., 1-годичная общая выживаемость – 28,9%.

При наличии MSI в опухоли (а также при PD-L1 CPS ≥10), если иммунотерапию не применяли в первой линии лечения, в качестве 2- и 3-й линии лечения возможно применение #ниволумаба** или пембролизумаба** [177, 178],

Длительность терапии второй и последующих линий: до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

• При HER2-позитивных процессах продолжение трастузумаба** во второй линии лечения не рекомендуется ввиду неэффективности [172-174].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Вопрос о проведении и характере третьей и последующих линий лекарственной терапии решается индивидуально, по усмотрению врача, с учетом функционального статуса пациента, эффективности и токсичности предшествующих линий лекарственной терапии, доступности препаратов и желания пациента. Проведение 3-й и последующих линий возможно для пациентов в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0–2) при отсутствии тяжелых нарушений функций внутренних органов на индивидуальной основе после обсуждения эффективности и токсичности лечения с пациентом.

• Пациентам в удовлетворительном общем состоянии: статуc по шкале ECOG 0-1, рекомендуется рассмотреть вопрос о возможности применения в третьей и последующих линиях терапии трифлуридина+[типирацила] по 35 мг/м² 2 раза в день в дни 1-5 и 8-12 каждых 28 дней [326] до прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: по данным рандомизированного исследования 3 фазы TAGS [325] применение трифлуридина+[типирацила] в 3 и последующих линиях лечения больных диссеминированным РЖ/КЭП приводит к скромному улучшению медианы общей выживаемости по сравнению с плацебо с 3,6 до 5,7 мес (ОР 0,69, 95% ДИ 0,56-0,85; p=0,00058), что не позволяет расценивать его применение «по жизненным показаниям».

3.4. Иное лечение

3.4.1. Паллиативная помощь больным раком желудка и сопроводительная терапия при противоопухолевом лекарственном лечении

• Оптимальная симптоматическая терапия (ОСТ), направленная на устранение симптомов заболевания (см. раздел 1.6 «Клиническая картина»), рекомендуется всем пациентам с симптомным течением РЖ [4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Целью ОСТ является профилактика и облегчение симптомов заболевания, поддержание качества жизни пациентов и их близких независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии. В случае РЖ меры, направленные на облегчение основных симптомов, способствуют увеличению продолжительности жизни [5].

• Рекомендуется пациентам с симптомами острого кровотечения выполнить срочную эзофагогастродуоденоскопию, системную гемостатическую терапию. При наличии у пациентов признаков продолжающегося или состоявшегося кровотечения или высокой контактной кровоточивости опухоли производят остановку кровотечения эндоскопическую с использованием термокоагуляции или с помощью лазерной фотокоагуляции, или с помощью иного доступного метода [192]. При невозможности/неэффективности эндоскопического гемостаза рекомендовано экстренное хирургическое вмешательство [121] или трансартериальная эмболизация (эндоваскулярная эмболизация сосудов микроэмболами) [192].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий. В качестве альтернативного метода контроля рецидивирующих опухолевых кровотечений при диссеминированном процессе возможно применение паллиативной лучевой терапии [193, 194]

• Рекомендуется пациентам с признаками опухолевого стеноза выполнить гастродуоденальное стентирование с установкой стента-эндопротеза (Стент пищеводный металлический непокрытый, стерильный*** или Стент пищеводный полимерно-металлический, стерильный***) в зону опухолевого стеноза (эндопротезирование пищевода) [195, 196], при невозможности – оперативное лечение: гастроеюностомия (гастроэнтеростомия (без гастрэктомии)), паллиативная резекция желудка дистальная субтотальная или паллиативная гастрэктомия у отдельных пациентов [197, 198]; чрескожная эндоскопическая или интервенционная гастростомия (гастростомия, гастростомия с использованием видеоэндоскопических технологий, лапароскопическая гастростомия) для питания пациентов с дисфагией [199]; эндоскопическая или хирургическая еюностомия у пациентов со стенозом на уровне средней или нижней трети желудка [198].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии. Необходимость устранения опухолевого стеноза может возникать на всех этапах лечения и достигается различными подходами: эндоскопическими процедурами (баллонная дилатация стеноза пищевода, электро-, аргонно-плазменная или лазерная деструкция: эндоскопическое электрохирургическое удаление новообразования пищевода, эндоскопическое электрохирургическое удаление новообразования желудка; эндопротезирование опухолевого сужения). Эндоскопические реканализации дают быстрый, но кратковременный эффект и подходят в случаях, когда в ближайшее время будет начато эффективное лечение (ХТ, хирургическое лечение).

• Для поддержания метаболических резервов организма онкологического пациента и повышения его устойчивости к лечению (хирургическому, лекарственному, лучевому) рекомендована нутритивная поддержка. Выбор метода нутритивной поддержки определяется различными видами нарушений питания у пациента. Может быть рекомендована установка назогастральной, назоинтестинальной, чрескожной, эндоскопической, лапароскопической, лапаротомной стомы, эндоскопическое стентирование при опухолевом стенозе, паллиативная лучевая терапия. (см. п. 4) [14, 200].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Принципы проведения нутритивной поддержки представлены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [249].

• Рекомендуется при проведении противоопухолевой лекарственной терапии с эметогенным побочным эффектом пациентам РЖ проведение профилактики тошноты и рвоты [264, 265].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой лекарственной терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [201].

• Рекомендуется профилактика и лечение фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений при проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам с РЖ [267-268].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений, принципы антибактериальной терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [204].

• При проведении цитотоксической химиотерапии пациентам с РЖ рекомендуется лечение анемии, которая возникает как симптом злокачественного новообразования и как нежелательное явление при проведении противоопухолевой лекарственной терапии. [269, 270].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Порядок и принципы профилактики и лечения анемии соответствуют принципам, изложенным в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [211].

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам с РЖ рекомендуется профилактика и лечение инфузионных реакций [271].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения инфузионных реакций изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [272].

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам с РЖ рекомендуется профилактика и лечение мукозитов [304].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Детальный алгоритм обследования, профилактики и лечения мукозитов изложен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [210].

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам с РЖ рекомендуется профилактика и лечение дерматологических реакций [273].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения кожных осложнений изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [207].

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам с РЖ рекомендуется коррекция гепатотоксичности [275, 276].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения гепатотоксичности изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [205].

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам с РЖ рекомендуется профилактика и лечение нефротоксичности [277-279].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. Детальный алгоритм профилактики и лечения нефротоксичности представлен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [208].

• При проведении пациентам с РЖ противоопухолевой лекарственной терапии рекомендуется профилактика и лечения кардиоваскулярных осложнений [280-282].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений при проведении противоопухолевой терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [206].

• Пациентам с РЖ рекомендуется профилактика и лечение венозных тромбоэмболических осложнений [283-285].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [203].

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам с РЖ рекомендуется профилактика и лечение иммуноопосредованных нежелательных явлений [286-288].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений изложен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [209].

• Пациентам с РЖ и метастатическим поражением костей рекомендуется профилактика и лечение костных осложнений [289].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения костных осложнений изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [202].

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам с РЖ рекомендуется профилактика и лечение неврологических осложнений [290].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения неврологических осложнений противоопухолевой терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [291].

• При проведении лечения пациентам с РЖ рекомендуется лечение синдрома анорексии-кахексии [292].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики и лечения синдрома анорексии-кахексии изложен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [213].

• При проведении пациентам с РЖ цикловой противоопухолевой лекарственной терапии с включением непрерывных длительных (свыше 6 часов) инфузий противоопухолевых препаратов (фторурацила**, доксорубицина** и т.д.) или при неудовлетворительном состоянии периферических вен рекомендуется использование центрального венозного доступа и инфузионных помп [214].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. Выбор варианта центрального доступа определяется запланированной длительностью всего курса лечения, предпочтениями пациента, анатомическими особенностями. При длительных (свыше 3 месяцев) курсах терапии наиболее удобным является имплантация подкожной венозной порт-системы. При меньших сроках альтернативой может служить периферический имплантируемый центральный венозный катетер. Принципы использования центрального венозного доступа изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [214].

• При проведении терапии пациентам с РЖ и сопутствующим хроническим вирусным гепатитом рекомендуется мониторинг и лечение реактивации/обострения хронических вирусных гепатитов [293].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Принципы мониторинга и лечебной тактики у онкологических пациентов с хроническим вирусным гепатитом изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [294].

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется профилактика и лечение экстравазатов противоопухолевых препаратов. При планировании противоопухолевой лекарственной терапии важен выбор сосудистого доступа для профилактики экстравазации противоопухолевых препаратов [295].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Алгоритмы выбора сосудистого доступа, профилактики, диагностики и лечения эксравазации изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [296].

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам старших возрастных групп рекомендуется учитывать возрастные особенности организма [319].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Характерные особенности организма и лечения пациентов пожилого возраста изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии «Особенности назначения противоопухолевого лекарственного лечения у пациентов старших возрастных групп» [319].

3.4.2. Обезболивающая терапия

• При наличии у пациентов РЖ хронического болевого синдрома рекомендуется лечение хронического болевого синдрома [215].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Алгоритмы диагностики и лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии.

3.4.3. Особые клинические ситуации

Хирургическое лечение [4]

• Не рекомендуется хирургическое удаление первичной опухоли и/или метастазэктомия при первичном неосложненном нерезектабельном местно-распространенном или диссеминированном/метастатическом РЖ рутинно, т.к. эта процедура не увеличивает продолжительность жизни [4, 5, 216].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется паллиативная резекция желудка/гастрэктомия и/или метастазэктомия в следующих случаях:

  1) жизнеугрожающие осложнения опухолевого процесса, не купируемые консервативно (перфорация желудка, повторные кровотечения, опухолевые стенозы и т.д.) – у отдельных пациентов [5, 301, 302, 303];

  2) переход исходно диссеминированного или исходно нерезектабельного местно-распространенного процесса в операбельное состояние в результате эффекта лекарственной терапии при возможности выполнения операции R0 (конверсионное лечение) [43];

  3) олигометастатическая болезнь при возможности выполнения операции R0 при отсутствии прогрессирования на фоне лекарственной терапии. Описаны отдельные случаи длительного выживания пациентов после удаления единичных метастазов в печени, ограниченном перитонеальном карциноматозе (PCI <7), забрюшинных лимфоузлах, метастазов Крукенберга [43, 217-221, 302].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Внутрибрюшинная гипертермическая ХТ (HIPEC) и внутрибрюшинная аэрозольная ХТ под давлением (PIPAC) вне рамок клинических исследований не рекомендуются [4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Перстневидно-клеточный РЖ отличается крайне неблагоприятным прогнозом, характеризуется меньшей чувствительностью к ХТ и ХЛТ. Лечение рекомендовано проводить в соответствии со стандартными рекомендациями по лечению РЖ. Иных методов лечения в настоящее время не разработано [4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Этапность медицинской реабилитации утверждена Приказом Минздрава России от 31.07.2020 №788н «Порядок организации медицинской реабилитации взрослых» и для онкологии – Приказом Минздрава России от 19.02.2021 №116н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению при онкологических заболеваниях». Медицинская реабилитация осуществляется в три этапа на основе клинических рекомендаций и с учетом стандартов медицинской помощи. Первый этап медицинской реабилитации целесообразно осуществлять в структурных подразделениях медицинской организации, оказывающих специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь в стационарных условиях по профилю «онкология».

4.1. Предреабилитация

• Рекомендуется проведение предреабилитации всем пациентам со злокачественными опухолями желудка [222].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Предреабилитация включает в себя физическую подготовку (ЛФК), психологическую поддержку, коррекцию нутритивного статуса и информирование пациентов. Проведение кардиореспираторной подготовки и оптимизация физического состояния ускоряют функциональное восстановление, сокращают сроки пребывания в стационаре и снижают частоту развития осложнений и летальных исходов на фоне лечения онкологического заболевания [200, 222, 223].

• Рекомендуется всем пациентам с РЖ при обширных вмешательствах на органах брюшной полости проведение энтеральной и парентеральной нутритивной поддержки пациентам при наличии хотя бы одного из ниже перечисленных факторов: непреднамеренное снижение массы тела за последние 2 месяца на 5% и более, за последние последние 3 месяца на 15% и более, индекс массы тела менее 18,5-20,5 кг/м², ухудшение возможности приема пищи за последнюю неделю, сниженное потребление пищи (поступление менее 60% от энергетических потребностей в течение 1-2 недель) [14].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Целесообразно оценить нутритивный статус и решить вопрос о назначении нутритивной поддержки (НП). По шкале NRS-2002 (Приложение Г2) нутритивная поддержка назначается при сумме баллов 3 и более, куда включается обширное вмешательство на органах брюшной полости – 2 балла; еще 1 балл добавляют при возрасте более 70 лет или при потере массы тела на 5% за 3 месяца (3,5 кг при исходной массе тела 70 кг) или удовлетворении нормальных пищевых потребностей на 70% и менее. Нутритивная поддержка назначается из расчета поступления белка 1,0 г/кг/сут. и энергии 25-30 ккал/кг/сут. При сохранении возможности перорального приема пищи для достижения адекватного обеспечения белком и энергией на первом этапе используется диетическое консультирование, а при его неэффективности применяют готовые сбалансированные смеси для перорального приема (сипинг) или зонжовое питание в дозе 400-600 мл (36-37г белка, 600-900 ккал/сут).

Детальный алгоритм по нутритивной поддержке представлен в методических рекомендациях [249].

Необходимо выделять пациентов с выраженной нутритивной недостаточностью для более ранней консультации врача-диетолога, врача-анестезиолога-реаниматолога или специалиста по лечебному питанию (нутрициолога) и решения вопроса о проведении более интенсивной программы коррекции нутритивного статуса, в т.ч. с применением парентерального питания. К данной группе относятся пациенты с индексом массы тела (ИМТ) <18,5; потерей массы тела более 5% за месяц или более 15% за 3 месяца; потреблением менее 25% от должной нутритивной потребности. В эту же группу необходимо отнести пациентов с дисфагией от III степени и выше (данной категории пациентов может понадобиться интенсивная инфузионная терапия для коррекции водно-электролитного баланса) [249, 224].

• Рекомендуется сообщать пациентам с РЖ о необходимости отказа от курения и алкоголя оптимально за 2 месяца до операции, заниматься ЛФК под наблюдением специалиста или в домашних условиях (аэробная физическая нагрузка средней интенсивности и тренировки инспираторных дыхательных мышц не менее 15 минут в день 6-7 раз в неделю, силовые тренировки 1-2 раза в неделю) [200, 222].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

4.2. Хирургическое лечение

4.2.1. Первый этап реабилитации (послеоперационная реабилитация)

• Рекомендуется при планировании и проведении хирургического лечения пациентам с РЖ следовать протоколам fast-track rehabilitation («быстрый путь») и ERAS (Enhanced recovery after surgery – ускоренное восстановление после операции), в которые входят мероприятия по информированию и подготовке пациента к операции, отказ от рутинного использования инвазивных процедур без доказанной эффективности (механическая очистка кишечника, ранняя госпитализация в стационар, предоперационное голодание), комплексное обезболивание, специализированные протоколы проведения анестезиологического пособия, отказ от рутинного использования катетеров и дренажей, ранняя мобилизация пациентов с первых-вторых послеоперационных суток (активизация и вертикализация) [224 - 228].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. Данные протоколы являются безопасными, уменьшают длительность пребывания в стационаре, снижают число нехирургических осложнений и не увеличивают общее количество послеоперационных осложнений.

• Рекомендуется проведение раннего энтерального питания (в течение первых 24 часов) с постепенным увеличением объема и выходом на целевые показатели по поступлению белка и энергии на 3-6-й день [229-230].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии. Преимущество перорального или назоеюгального питания не доказано. В ограниченном количестве исследований раннее пероральное питание не приводило к увеличению количества осложнений или длительности госпитализации, поэтому его применение в раннем послеоперационном периоде допустимо [231-233]. При невозможности перорального питания энтеральное питание вводится через зонд или еюностому, установленные интраоперационно. Энтеральное питание любым доступом имеет преимущества над парентеральным в части ускорения восстановления моторики ЖКТ и профилактики осложнений [230-233].

• Рекомендуется мультимодальное мультидисциплинарное купирование болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде пациентам с РЖ [223].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Сочетание обезболивающей фармакотерапии, физиотерапии, ЛФК, лечения положением, клинико-психологической коррекции, чрескожной короткоимпульсной электростимуляции (ЧЭНС) и применение акупунктуры может давать хорошие результаты [200].

4.2.2. Второй этап реабилитации

• Рекомендуется выполнение комплексов ЛФК на сопротивление по 15-20 минут в день 2 раза в неделю с постепенным увеличением длительности тренировок после проведения радикального хирургического лечения по поводу рака желудка по рекомендации специалиста, аэробные нагрузки низкой, затем средней интенсивности длительностью до 150-300 минут в неделю, индивидуальная психотерапия, групповая психотерапия для оптимизации восстановления физической формы и улучшения качества жизни пациента [234-236].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

4.2.3. Третий этап реабилитации

• Для пациентов с РЖ, находящихся в ремиссии, рекомендуется применение комплексной программы, включающей поддержание стабильной массы тела, нутритивную поддержку, занятия с психологом, активный образ жизни и регулярные занятия ЛФК (аэробные нагрузки низкой интенсивности с постепенным увеличением аэробной нагрузки до интенсивности) с целью улучшения кардиореспираторной выносливости и качества жизни. Имеются данные, что это может способствовать увеличению общей выживаемости [236, 237].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Для пациентов с РЖ с хроническим недостаточным потреблением пищи и при неконтролируемой мальабсорбции рекомендуется консультация врача-диетолога для достижения целевых значений калорийности рациона (25-30 ккал/кг массы тела в сутки) и обеспечения белком (1,0-1,5 г/кг массы тела в сутки), при сохраняющемся неадекватном естественном питании – назначение сипинга в домашних условиях [236, 237].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Целесообразно первый этап медицинской реабилитации осуществлять в структурных подразделениях медицинской организации, оказывающих специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь в стационарных условиях по профилю «онкология».

Второй этап медицинской реабилитации при оказании специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи осуществляется в стационарных условиях в отделении медицинской реабилитации пациентов с соматическими заболеваниями, созданных в медицинских организациях, в том числе в центрах медицинской реабилитации, санаторно-курортных организациях. Медицинская реабилитация на втором этапе осуществляется по направлению лечащего врача медицинской организации, осуществляющего медицинскую реабилитацию на первом этапе.

Медицинская реабилитация на третьем этапе осуществляется по направлению лечащего врача медицинской организации, осуществляющей медицинскую реабилитацию на первом и (или) втором этапах. (Приказ Минздрава России от 31.07.2020 г. № 788н «Об утверждении Порядка организации медицинской реабилитации взрослых»).

4.2.4. Химиотерапия

• Пациентам с РЖ, получающим неоадъювантную и адъювантную химиотерапию, рекомендуется нутритивная поддержка (см. п. 4.1) [236, 237, 238], выполнение комплекса упражнений с нагрузкой с сопротивлением на основные группы мышц в домашних условиях, аэробные нагрузки средней интенсивности, по 10-60 минут 3 раза. в неделю в сочетании с занятиями с психологом в целях профилактики усталости, обусловленной лечением [235-237, 239-242].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Раннее начало физических нагрузок в сочетании с психологической поддержкой при проведении химиотерапии помогает профилактике мышечной слабости, возникновения и прогрессирования саркопении, снижения толерантности к физической нагрузке, улучшает качество жизни, психологическое состояние пациентов, уменьшает проявления полинейропатии.

• Пациентам с РЖ с симптомами периферической полинейропатии, индуцированной химиотерапией, рекомендуются различные типы упражнений, такие как аэробные тренировки, упражнения на равновесие, силовые тренировки, тренировки на выносливость и вибрационная гимнастика [240, 243].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. Упражнения на тренировку баланса более эффективны для коррекции полинейропатии, чем сочетание упражнений на выносливость и силовых упражнений [240].

• Рекомендуется низкочастотная магнитотерапия в лечении периферической полинейропатии на фоне химиотерапии у пациентов с РЖ [244].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется при полинейропатии нижних конечностей, ассоциированной с применением препаратов платины, проводить лечебный мануальный массаж стоп и голеней [245].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется пациентам с явлениями полинейропатии после окончания химиотерапии проведение низкодозной лазеротерапии по методике лазеропунктуры, воздействие дистантное, первоначальная доза 1 Дж на точку [246].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• Если при проведении химиотерапии, несмотря на консультации диетолога и назначение сипинга, обычное питание не адекватно, рекомендуется дополнительное энтеральное питание или если энтеральное питание недостаточно или невозможно – парентеральное питание. Калорийность суточного рациона составляет 25-30 ккал/кг массы тела в день, поступление белка – 1,0-1,5 г/кг массы тела в день. Рекомедуемый объем микронутриентов (витаминов и микроэлементов) равен среднесуточным потребностям, увеличение доз микронутриентов оправданно только при их доказанном дефиците [14, 238].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• С целью профилактики РЖ рекомендуется диета с исключением термического и механического повреждения слизистой оболочки желудка, отказ от курения и алкоголя, своевременное лечение фоновых и предопухолевых заболеваний, в т.ч. с применением внутрипросветных эндоскопических вмешательств [247].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется проведение эрадикационной терапии с целью профилактики рака желудка всем лицам с наличием инфекции H. Pylori при отсутствии противопоказаний [248, 249, 250, 251, 327].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что в развитых странах снижение распространенности H. pylori сопровождается снижением заболеваемости раком желудка. Эрадикация H. pylori значимо снижает риск развития рака желудка (OR 0,46; 95% ДИ 0,39-0,55). Более выраженный эффект отмечен через 5 и более лет наблюдения [249]. Массовая эрадикация H. pylori в 2004-2018 году на острове Мацу (Тайвань) у населения в возрасте 30 лет и старше привела к снижению распространенности H. pylori с 64,2% до 15,0%. При этом по сравнению с историческим контрольным периодом с 1995 по 2003 год заболеваемость раком желудка снизилась на 53%, смертность от рака желудка – на 25%. [250]. В 4 исследованиях отмечено, что эрадикации H. pylori снижает частоту метахронного рака желудка среди пациентов, перенесших эндоскопическую резекцию по поводу раннего рака (RR 0,49; 95% ДИ 0,34-0,70). [248]

Россия относится к региону со значительной распространенностью инфекции H. pylori и высоким уровнем заболеваемости раком желудка. Инфекция H. pylori всегда вызывает гастрит, независимо от симптомов или осложнений и является основным этиологическим фактором аденокарциномы желудка, включая проксимальный рак. Около 90% случаев рака желудка связано с H. pylori. Эрадикация H. pylori устраняет (1) активную воспалительную реакцию при хроническом активном неатрофическом гастрите и (2) предотвращает дальнейшее прогрессирование атрофии и кишечной метаплазии при хроническом неатрофическом гастрите [251]. Терапия проводится под наблюдением врача-гастроэнтеролога.

• Рекомендуется эрадикационная терапия H. pylori всем пациентам, которые перенесли эндоскопическую резекцию аденомы/раннего рака желудка для профилактики метахронного рака желудка [327, 328–331].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Снижение частоты метахронного рака желудка у пациентов после эрадикации H. pylori по сравнению с группой с персистенцией инфекции доказано в РКИ и метаанализах [327, 328–331]. Терапия проводится под наблюдением врача-гастроэнтеролога.

• Для исключения гастрита, вызванного H. Pylori, рекомендуется выполнение ЭГДС вне зависимости от возраста пациента во всех случаях подозрения на наличие функциональной диспепсии, гастрита, дуоденита [251, 252].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии, а также гастрита и дуоденита указывается на необходимость проведения ЭГДС [252]. Эрадикация H. pylori дает возможность предотвратить рак желудка в любом возрасте у взрослых, однако эффективность такой канцерпревенции уменьшается с возрастом [251].

• Рекомендуется начало эрадикации H. Pylori сразу же после выявления инфицирования, т.к. для профилактики рака желудка эрадикация H. pylori наиболее эффективна до развития тяжелого хронического атрофического гастрита [251, 327].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется тестирование пациентов на наличие герминальных мутаций в гене CDH1 при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных критериев:

  I. Критерии семейного анамнеза с включением кровных родственников 1-2 степени родства;

  1. Два и более случаев рака желудка у родственников ( независимо от возраста), из которых по крайней мере 1 являлся диффузным перстневидноклеточным по данным морфологического исследования;

  2. Более 1 случая долькового рака молочной железы в любом возрасте и 1 случай и более долькового рака молочной железы в возрасте моложе 70 лет у разных членов семьи

  3. Два и более случаев долькового рака молочной железы у родственников в возрасте моложе 50 лет

  II. Индивидуальные критерии

  4. Выявление диффузного рака желудка в возрасте моложе 50 лет;

  5. Выявление диффузного рака желудка в любом возрасте у лиц этнической принадлежности маори;

  6. Выявление диффузного рака желудка в любом возрасте у лиц с наличием у них или их близких родственников 1 степени родства заячьей губы/неба;

  7. Наличие в анамнезе диффузного рака желудка и долькового рака молочной железы, диагностированных в возрасте моложе 70 лет;

  8. Двусторонний дольковый рак молочной железы, диагностированный в возрасте до 70 лет;

  9. Наличие в биоптатах слизистой оболочки стенок желудка перстневидных клеток in situ и/или восходящего (педжетоидного ) распространения перстневидных клеток у лиц моложе 50 лет.

  [254].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Тестирование на CDH1 рекомендуется проводить при наличии одного из вышеперечисленных критериев и после подтверждения диагноза рака. При наличии 2 и более видов рака, минимум один из них должен быть подтвержден гистологически. Гистологически подтвержденный рак желудка кишечного типа и случаи рака молочной железы, не относящиеся к дольковому, не имеет отношения к наследственному диффузному раку желудка. Лица, удовлетворяющие критериям генетического тестирования, но с отрицательным результатом на вариант CDH1, должны быть впоследствии протестированы на CTNNA1 [254].

• В случае выявления у пациента герминальной мутации в гене CDH1 рекомендуется проведение консилиума и обсуждение с пациентом следующих вариантов:

  • выполнение эзофагогастродуоденоскопии с множественной биопсией каждого отдела желудка каждые 12 месяцев; [5, 254, 255]

  • выполнение профилактической гастрэктомии в возрасте старше 18 лет [5] (наиболее часто гастрэктомии выполняют в возрасте 20-30 лет [254]), с интраоперационным исследованием краев резекции для подтверждения наличия плоского эпителия в проксимальном крае резекции, дуоденального эпителия в дистальном крае [254 - 258].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. По данным ретроспективных исследований Memorial Sloan Kettering Cancer Center, у носителей мутации CDH1-гена (без признаков рака желудка по данным эзофагогастродуоденоскопии и патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала множественной биопсии слизистой оболочки желудка), после профилактической гастрэктомии фокусы перстневидно-клеточного рака были выявлены в 85-89% случаев.

Следует отметить, что эффективность регулярных эзофагогастродуоденоскопий у носителей мутации на сегодняшний день не установлена.

• Рекомендуется женщин-носителей мутации гена CDH1 наблюдать согласно программе скрининга рака молочной железы, аналогичной скринингу носителей BRCA1/2 мутации в соответствии с клиническими рекомендациями «Рак молочной железы» [254, 336].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. У женщин-носительниц CDH1-гена мутации повышен риск развития долькового рака молочной железы; в связи с этим эта группа пациентов должна наблюдаться так же, как и носители BRCA1/2 мутации [254-258].

• После завершения радикального лечения по поводу резектабельного РЖ для раннего выявления прогрессирования заболевания с целью раннего начала лекарственной терапии, повторной операции при рецидиве опухоли, а также выявления метахронных опухолей рекомендуется динамическое наблюдение (диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-онколога) [5, 43, 61].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Однозначные рекомендации по стратегии наблюдения за больными отсутствуют в связи с отсутствием доказательной базы, полученной в проспективных исследованиях. Существующие рекомендации базируются на учете риска развития заболевания и прогнозируемой общей выживаемости с учетом послеоперационной стадии процесса и объема проведенного лечения.

Большинство местных рецидивов рака желудка происходят в течение первых 2 лет (70-80%), прогрессирование заболевания в большинстве случаев – в первые 5 лет (~90%) и лишь незначительное число – позже 5 лет после завершения лечения, в связи с чем рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами в течение 5 лет после завершения лечения. Через 5 лет на основании факторов риска развития прогрессирования болезни и коморбидности может быть рассмотрен вопрос о дополнительном наблюдении [5, 43, 61]

Частота врачебных осмотров при динамическом наблюдении (диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-онколога) и объем обследований

• Рекомендуется диспансерное наблюдение (диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-онколога) всем пациентам, перенесшим эндоскопическое, хирургическое или комбинированное лечение, а также лекарственную терапию по поводу метастатического рака желудка или рецидива [4, 5]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: наблюдение проводится в соответствии с приказом Минздрава России от 04.06.2020 № 548н «Об утверждении порядка диспансерного наблюдения за взрослыми с онкологическими заболеваниями».

1. Стадия Tis, pT1a после радикального эндоскопического лечения:

   • Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-онколога.

   • Сбор анамнеза, жалоб (сбор анамнеза и жалоб терапевтический) и физикальный осмотр (визуальный осмотр терапевтический, пальпация терапевтическая, аускультация терапевтическая) каждые 3 месяца в течение первого года, далее каждые 6 месяцев в течение 2 лет, далее 1 раз в год или при появлении жалоб.

   • Общий (клинический) анализ крови и анализ крови биохимический общетерапевтический по клиническим показаниям.

   • Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) каждые 3 месяца в течение 1 года, затем каждые 6 месяцев в течение второго года, далее ежегодно до 5 лет.

   • Компьютерная томография органов грудной полости/брюшной полости/малого таза у женщин или органов таза у мужчин с контрастированием перорально и внутривенно – по клиническим показаниям в зависимости от симптомов и при подозрении на прогрессирование/рецидив заболевания.

2. Стадия I (p T1a, T1b, N0):

   • Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-онколога.

   • Сбор анамнеза, жалоб (сбор анамнеза и жалоб терапевтический) и физикальный осмотр (визуальный осмотр терапевтический, пальпация терапевтическая, аускультация терапевтическая) каждые 3 месяца в течение первого года, далее каждые 6 месяцев в течение 2 лет, далее 1 раз в год или при появлении жалоб.

   • Общий (клинический) анализ крови и анализ крови биохимический общетерапевтический по клиническим показаниям.

   • Пациентам выполняют эзофагогастродуоденоскопию каждые 6 месяцев в течение первого года, затем ежегодно в течение 5 лет. В дальнейшем – по мере необходимости, в зависимости от симптомов и/или результатов других методов обследования.

   • Пациентам после резекции желудка выполняют ЭГДС по клиническим показаниям.

   • КТ органов грудной полости/брюшной полости/ малого таза у женщин или органов таза у мужчин с контрастированием перорально и внутривенно – по клиническим показаниям.

   • Контроль дефицита питательных веществ у пациентов, перенесших субтотальную резекцию желудка и, особенно, гастрэктомию, и лечение по показаниям.

3. Стадия p II/III стадии или yp I-III стадии (проведение неоадъювантной ± адъювантной терапии):

   • Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-онколога.

   • Сбор анамнеза, жалоб (сбор анамнеза и жалоб терапевтический) и физикальный осмотр (визуальный осмотр терапевтический, пальпация терапевтическая, аускультация терапевтическая) каждые 3 месяца в течение первого года, далее каждые 6 месяцев в течение 2 лет, далее 1 раз в год или при появлении жалоб.

   • Общий (клинический) анализ крови и анализ крови биохимический общетерапевтическийпо клиническим показаниям.

   • ЭГДС – каждые 6 месяцев в течение первых 2 лет, ежегодно на протяжении 3-5 лет, по клиническим показаниям – чаще.

   • КТ органов грудной полости/брюшной полости/малого таза у женщин или органов таза у мужчин с контрастированием перорально и внутривенно каждые 6 месяцев в течение первых 2 лет, затем ежегодно до 5 лет.

   • Контроль дефицита питательных веществ у пациентов после субтотальной резекции желудка и особенно после гастрэктомии и лечение по показаниям.

4. Стадия c IV или рецидив после ранее проведенного хирургического или комбинированного лечения (ремиссия после проведения паллиативной лекарственной терапии):

   • Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-онколога.

   • Сбор анамнеза, жалоб (сбор анамнеза и жалоб терапевтический) и физикальный осмотр (визуальный осмотр терапевтический, пальпация терапевтическая, аускультация терапевтическая) каждые 3 месяца в течение первого года, далее каждые 6 месяцев в течение 2 лет, далее 1 раз в год или при появлении жалоб.

   • Общий (клинический) анализ крови и анализ крови биохимический общетерапевтический по клиническим показаниям.

   • КТ органов грудной полости/брюшной полости/малого таза у женщин или органов таза у мужчин с контрастированием перорально и внутривенно каждые 6 месяцев в течение первых 2 лет, затем ежегодно до 5 лет.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается:

1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти;

2) в соответствии с порядками оказания медицинской помощи, утверждаемыми уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями

3) на основе настоящих клинических рекомендаций;

4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи, а при его отсутствии в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы).

При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи, а при отсутствии в первичный онкологический кабинет, поликлиническое отделение онкологического диспансера (онкологической больницы) для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы) не должна превышать срока, установленного в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или поликлинического отделения онкологического диспансера (онкологической больницы организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет) биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется врачом-онкологом в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественных новообразований не должен превышать срок, установленный в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации.

Сроки проведения диагностических инструментальных и лабораторных исследований в случае подозрения на онкологическое заболевание не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации.

Диагноз онкологического заболевания устанавливается врачом-специалистом на основе результатов диагностических исследований, включающих в том числе проведение цитологической и (или) гистологической верификации диагноза, за исключением случаев, когда взятие биопсийного и (или) пункционного материала не представляется возможным.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета) направляет пациента в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или иную медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, в том числе подведомственную федеральному органу исполнительной власти (далее – федеральная медицинская организация), для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания), определения тактики лечения, а также в случае наличия медицинских показаний для оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

В сложных клинических случаях для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания) в целях проведения оценки, интерпретации и описания результатов врач-онколог организует направление:

цифровых изображений, полученных по результатам патоморфологических исследований, в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр) путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

цифровых изображений, полученных по результатам лучевых методов исследований, в дистанционный консультативный центр лучевой диагностики, путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

биопсийного (операционного) материала для повторного проведения патоморфологических, иммуногистохимических, и молекулярно-генетических исследований: в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр), а также в молекулярно-генетические лаборатории для проведения молекулярно-генетических исследований.

Тактика лечения устанавливается консилиумом врачей, включающим врачей-онкологов, врача-радиотерапевта, врача-нейрохирурга (при опухолях нервной системы) медицинской организации, в составе которой имеются отделения хирургических методов лечения злокачественных новообразований, противоопухолевой лекарственной терапии, радиотерапии (далее – онкологический консилиум), в том числе онкологическим консилиумом, проведенным с применением телемедицинских технологий, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Диспансерное наблюдение врача-онколога за пациентом с выявленным онкологическим заболеванием устанавливается и осуществляется в соответствии с порядком диспансерного наблюдения за взрослыми с онкологическими заболеваниями.

С целью учета информация о впервые выявленном случае онкологического заболевания направляется в течение 3 рабочих дней врачом-онкологом медицинской организации, в которой установлен соответствующий диагноз, в онкологический диспансер или организацию субъекта Российской Федерации, исполняющую функцию регистрации пациентов с впервые выявленном злокачественным новообразованием, в том числе с применением единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения. В случае подтверждения у пациента наличия онкологического заболевания информация об уточненном диагнозе направляется из онкологического диспансера или организации субъекта Российской Федерации, исполняющей функции регистрации пациентов с впервые выявленном злокачественным новообразованием, в медицинскую организацию, осуществляющую диспансерное наблюдение пациента

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь взрослому населению при онкологических заболеваниях, оказывается по медицинским показаниям, предусмотренным положением об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Специализированная, за исключением высокотехнологичной, медицинская помощь в медицинских организациях, подведомственных федеральным органам исполнительной власти, оказывается по медицинским показаниям, предусмотренным порядком направления пациентов в медицинские организации и иные организации, подведомственные федеральным органам исполнительной власти, для оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи, предусмотренного в приложении к положению об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. В случае если в реализации Программы принимают участие несколько федеральных медицинских организаций, оказывающих специализированную медицинскую помощь при заболеваниях, состояниях (группе заболеваний, состояний), соответствующих заболеваниям, состояниям (группе заболеваний, состояний) пациента, лечащий врач обязан проинформировать пациента (законного представителя пациента) о возможности выбора федеральной медицинской организации, в том числе о возможных сроках ожидания специализированной медицинской помощи, которые могут превышать сроки ожидания, установленные программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.

Сроки ожидания оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний для проведения медицинской реабилитации врач-онколог организует ее проведение в соответствии с порядком организации медицинской реабилитации взрослых.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний к санаторно-курортному лечению врач-онколог организует его в соответствии порядком организации санаторно-курортного лечения.

Паллиативная медицинская помощь пациенту с онкологическими заболеваниями оказывается в соответствии с положением об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья.

При подозрении и (или) выявлении у пациента онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи его переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются:

1) наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;

2) наличие осложнений лечения онкологического заболевания (хирургическое вмешательство, ЛТ, лекарственная терапия и т.д.), требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются:

1) необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, а также проведение эндоскопических исследований при невозможности выполнить их амбулаторно, требуют последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

2) наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, ЛТ, в том числе контактная, ДЛТ и другие виды ЛТ, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются:

1) завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

2) отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь

3) в случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка лечебно-профилактического учреждения, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих;

4) необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Аденокарцинома желудка/пищеводно желудочного перехода с наличием MSI/dMMR высоко чувствительны к ингибиторам контрольных точек (код по АТХ: L01). Добавление анти-PD-1/анти-PD-L1 моноклональных антител (по АТХ: Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток 1/лиганд запрограммированной смерти 1)) к периоперационной химиотерапии приводило к достижению высокой частоты полных патоморфологических регрессов (63% в исследовании DANTE [114], 59% в исследовании NEONIPIGA [115].

Назначение данных моноклональных антител (по АТХ: Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток 1/лиганд запрограммированной смерти 1)) в комбинации с противоопухолевыми препаратами (код по АТХ: L01) в периоперационной неоадъювантной лекарственной терапии на протяжении 12-16 недель отдельным пациентам с наличием MSI/dMMR в опухоли рассматривается на индивидуальной основе [5].